人類免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus, HIV），即艾滋病（AIDS，獲得性免疫缺陷綜合征）病毒，是造成人類免疫系統(tǒng)缺陷的一種病毒。1983年，HIV在美國首次發(fā)現(xiàn)。它是一種感染人類免疫系統(tǒng)細胞的慢病毒（lentivirus），屬逆轉(zhuǎn)錄病毒的一種。HIV通過破壞人體的T淋巴細胞，進而阻斷細胞免疫和體液免疫過程，導(dǎo)致免疫系統(tǒng)癱瘓，從而致使各種疾病在人體內(nèi)蔓延，最終導(dǎo)致艾滋病。由于HIV的變異極其迅速，難以生產(chǎn)特異性疫苗，至今無有效治療方法，對人類健康造成極大威脅。

據(jù)WHO統(tǒng)計，2015年全世界約有3670萬人HIV攜帶者，其中大部分都在低中等收入國家。據(jù)估計2015年新感染HIV的人數(shù)約為210萬人。迄今為止已經(jīng)有3500萬人死于HIV感染，其中2015年有110萬人。自1987年WHO宣布HIV大流行以來，HIV感染已經(jīng)導(dǎo)致了3900萬人死亡，目前為止HIV仍然是全球最大的公共衛(wèi)生挑戰(zhàn)之一，因此急需深入研究HIV的功能，以幫助研究人員開發(fā)出可以有效對抗這種疾病的新療法。為阻止病毒大量復(fù)制對免疫系統(tǒng)造成損害，HIV感染者需要每天甚至終身服用ART。雖然服用ART已被證明能有效抑制艾滋病發(fā)作，但這類藥物價格昂貴、耗時耗力且副作用嚴重。人們急需找到治愈HIV感染的方法。

即將過去的9月份，有哪些重大的HIV研究或發(fā)現(xiàn)呢？生物谷小編梳理了一下這個月生物谷報道的HIV研究方面的新聞，供大家閱讀。

1.Science：重磅！一種三特異性抗體三管齊下有望阻止HIV感染
doi:10.1126/science.aan8630
在一項新的研究中，美國研究人員報道在實驗室制造的一種三特異性抗體（three-pronged antibody， trispecific antibody）要比用來制造這種三特異性抗體的單一天然抗體更好地讓猴子免受兩種人猴嵌合免疫缺陷病毒（SHIV）菌株的感染。相關(guān)研究結(jié)果2017年9月20日在線發(fā)表在Science期刊上，論文標(biāo)題為“Trispecific broadly neutralizing HIV antibodies mediate potent SHIV protection in macaques”。

這種三特異性抗體是由來自美國國家衛(wèi)生研究院（NIH）和法國制藥公司賽諾菲的研究人員開發(fā)出的，而且在實驗室中也比單一的天然抗體更強地阻止更多的HIV毒株感染細胞。這種新的廣發(fā)中和抗體結(jié)合到HIV的三個不同的關(guān)鍵位點上。

目前，這些研究人員正在計劃在健康人群和HIV感染者中開展這種三特異性抗體的早期臨床試驗，希望它最終能夠被用來長期地預(yù)防和治療HIV。通過與HIV的3個不同位點結(jié)合，相比于單一的天然抗體，這種病毒應(yīng)當(dāng)更難躲避這種三特異性抗體。

2.Science子刊：重大突破！注射一種抗體混合物有望阻止HIV感染
doi:10.1126/scitranslmed.aao4235

根據(jù)一項有前景的動物研究，一種組合抗體策略可能是阻止HIV擴散的關(guān)鍵。

在這項新的研究中，來自美國國家衛(wèi)生研究院（NIH）、貝斯以色列女執(zhí)事醫(yī)療中心、拉根研究所、洛斯阿拉莫斯國家實驗室和斯克里普斯研究所的研究人員利用這種組合抗體注射策略讓一組實驗室猴子完全免受HIV感染。在組合抗體注射時，他們是將兩種HIV抗體（即PGT121和PGDM1400）的混合物接種到這些猴子體內(nèi)。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在2017年9月20日的Science Translational Medicine期刊上，論文標(biāo)題為“Protection against a mixed SHIV challenge by a broadly neutralizing antibody cocktail”。

不過，這種策略也有不足之處：鑒于將這些抗體注射到體內(nèi)而不是由免疫系統(tǒng)自然產(chǎn)生，人們將不得不定期接受抗體注射來維持抵抗HIV的能力。

這種策略著重關(guān)注廣泛中和HIV抗體，即一類結(jié)合到HIV病毒上阻止它入侵靶免疫細胞的抗體。

3.Immunity：艾滋病疫苗又有新靶點
doi:10.1016/j.immuni.2017.08.006

艾滋病疫苗研發(fā)再獲新突破。據(jù)物理學(xué)家組織網(wǎng)日前報道，美國科學(xué)家在艾滋病病毒（HIV）包膜蛋白內(nèi)一個重要的功能性位點上，發(fā)現(xiàn)了一類聚糖分子，其可作為廣泛中和抗體“VRC26”的特定靶點，加速艾滋病疫苗的研發(fā)。

針對HIV毒株千變?nèi)f化的特點，科學(xué)家試圖從HIV感染者體內(nèi)分離出抗體，希望能借此研發(fā)出針對不同毒株的HIV疫苗。通過分析HIV感染者的血液，科學(xué)家識別出了少量廣泛中和抗體。這類抗體能攻擊多種HIV病毒的共同結(jié)構(gòu)。研究還發(fā)現(xiàn)，一些廣泛中和抗體甚至能阻斷所有HIV毒株的感染性。

其中呼聲最高的一種廣泛中和抗體，是幾年前從南非一位代號為CAP256的HIV感染者血液中提取的“VRC26”抗體，這種抗體能與病毒包膜蛋白中的V2區(qū)域緊密結(jié)合，讓病毒失去活性，而V2區(qū)域是大多數(shù)毒株具有的相對不變的蛋白序列。但利用VRC26抗體研發(fā)疫苗面臨的最大挑戰(zhàn)是：部分免疫細胞B細胞含有與V2區(qū)域類似的結(jié)合位點，影響了抗體的有效性。

美國斯克利普斯研究所免疫學(xué)教授丹尼斯·伯頓和同事最近在《免疫》雜志撰文指出，他們對CAP256感染者血液中B細胞在感染中的變化進行了分析，獲得重大發(fā)現(xiàn)：V2區(qū)域的聚糖分子可以承擔(dān)“船錨”的功能，將B細胞圈起來，VRC26抗體會隨著B細胞共同進化，從而具有更加廣泛的中和性。因此，在最開始就將聚糖分子納入作用靶點，對開發(fā)出有效的HIV疫苗具有重要意義。

4.Mol Cell：HIV治愈研究重大進展！利用抗癌藥物JQ1重新激活潛伏性HIV
doi:10.1016/j.molcel.2017.07.025
HIV攜帶者必須在他們的余生中每天服用三種或以上的不同藥物。不幸的是，若嚴格遵守這種治療方案，他們遭受的副作用從輕微的頭暈到危及生命的肝臟損傷不等。然而，如果他們停止服用這些藥物，那么隱藏在他們的細胞內(nèi)的HIV能夠自發(fā)地重新出現(xiàn)。事實上，能夠在細胞中潛藏多年的潛伏性HIV是治愈它的一種關(guān)鍵障礙。科學(xué)家們正在探究兩種主要的策略來解決這個問題：重新激活和消滅這種潛伏性HIV（被稱作“激活并殺死（shock and kill）”）或者發(fā)現(xiàn)一種讓它永久沉默的方法。

針對這兩種策略，在一項新的研究中，來自美國加州大學(xué)舊金山分校和西奈山伊坎醫(yī)學(xué)院的研究人員研究了破壞這種潛伏性并且最終可能被用來治療HIV感染者的藥物。他們最近發(fā)現(xiàn)了一種被稱作JQ1的新藥物如何能夠重新激活潛伏性HIV。JQ1當(dāng)前正處于早期的人體癌癥臨床試驗中。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在2017年9月21日的期刊上，論文標(biāo)題為“The Short Isoform of BRD4 Promotes HIV-1 Latency by Engaging Repressive SWI/SNF Chromatin-Remodeling Complexes”。

論文通信作者、加州大學(xué)舊金山分校格拉斯通研究所的Melanie Ott說，“我們的發(fā)現(xiàn)是出于挫敗感。我們已知道藥物JQ1靶向一種被稱作BRD4的蛋白，但是我們的實驗并沒有產(chǎn)生一致的結(jié)果。隨后，我們開始研究這種蛋白的不同形式，出乎意料地發(fā)現(xiàn)這種蛋白的一種較短的形式是沉默HIV的關(guān)鍵。”

通過鑒定出這種較短形式的BRD4的新作用，Ott團隊最終能夠解釋一種控制HIV潛伏性的機制。他們證實藥物JQ1靶向和移除這種較短形式的BRD4，這隨后允許這種病毒自我復(fù)制。

5.PNAS：鑒定出一種治療HIV的潛在新方法
doi:10.1073/pnas.1619640114

在一項新的研究中，來自美國南加州大學(xué)凱克醫(yī)學(xué)院的研究人員發(fā)現(xiàn)靶向人蛋白而不是不斷發(fā)生突變的病毒的醫(yī)學(xué)療法可能有朝一日有益于已對當(dāng)前用來保持身體健康的“藥物混合物”產(chǎn)生抵抗力的HIV感染者。相關(guān)研究結(jié)果近期發(fā)表在PNAS期刊上，論文標(biāo)題為“Δ20 IFITM2 differentially restricts X4 and R5 HIV-1”。論文通信作者為南加州大學(xué)凱克醫(yī)學(xué)院分子微生物學(xué)與免疫學(xué)助理教授I-Chueh Huang博士。

Huang實驗室之前已鑒定出一個被稱作IFITM的蛋白家族（包括IFITM1、IFITM2和IFITM3）在早期的感染階段阻止包括SARS病毒、流感病毒、登革熱病毒和西尼羅河病毒在內(nèi)的高度傳染性病毒復(fù)制。

這項新的研究著重關(guān)注在全世界分布最為廣泛的HIV-1。HIV-1可以分為R5病毒和X4病毒。R5病毒僅與原發(fā)性感染相關(guān)；在一半的HIV攜帶者中，X4病毒會在HIV疾病的后期階段出現(xiàn)。檢測到X4病毒表明患者遭受的HIV感染已進展到一種非常有害的狀態(tài)。

Huang實驗室在之前鑒定出的IFITM蛋白家族中發(fā)現(xiàn)了一種新的變異體，即Δ20 IFITM2。他們稱之為“Delta 20”，即一種通過阻止最具破壞性的HIV毒株（即X4病毒）感染細胞來抑制這種病毒的免疫系統(tǒng)蛋白。

6.JCI Insight：重大發(fā)現(xiàn)！mTOR抑制劑可抑制腸道中的HIV復(fù)制
doi:10.1172/jci.insight.93230
在一項新的研究中，來自加拿大蒙特利爾大學(xué)醫(yī)院研究中心（CRCHUM）的研究人員發(fā)現(xiàn)一種延緩HIV感染者胃腸道中的病毒復(fù)制的方法。這一進展可能導(dǎo)致人們開發(fā)出新的治療策略來補充抗逆轉(zhuǎn)錄病毒療法（ART），改進對HIV感染者中的病毒復(fù)制的控制，并且阻止與慢性感染相關(guān)聯(lián)的并發(fā)癥。相關(guān)研究結(jié)果于2017年8月3日在線發(fā)表在JCI Insight期刊上，論文標(biāo)題為“HIV-1 selectively targets gut-homing CCR6+CD4+ T cells via mTOR-dependent mechanisms”。

用于治療HIV感染者的ART能夠?qū)⒀褐械牟《据d量降低到經(jīng)常不能夠檢測到的水平，而且有效地阻止HIV感染轉(zhuǎn)化為獲得性免疫缺陷綜合征（AIDS）。Ancula解釋道，“盡管抗病毒試劑是有效果的，但是HIV潛藏在特定的免疫系統(tǒng)細胞（即CD4 T細胞）中，這些CD4 T細胞容納著這種病毒，在多種外圍組織（特別是胃腸道）中形成HIV病毒庫。在這些病毒庫內(nèi)，一些HIV繼續(xù)復(fù)制，這會導(dǎo)致腸道產(chǎn)生有害的炎癥。因此，就有了在各種水平上限制病毒復(fù)制和抵抗炎癥的想法。”

CD4 T細胞從血液遷移到腸道中得益于它們的表面上表達的標(biāo)志分子；一種被稱作CCR6的標(biāo)志分子，就像是這些細胞的“郵政編碼”，表明著它們應(yīng)當(dāng)將它們自己引導(dǎo)到腸道中。在此之前，這些研究人員已證實表達CCR6分子的CD4 T細胞是體外HIV感染的優(yōu)先靶標(biāo)，而且是正在接受ART治療的受試者中的HIV病毒庫。

利用來自接受ART治療的HIV感染者的血液和乙狀結(jié)腸活組織樣品，Ancuta團隊與來自加拿大麥吉爾大學(xué)健康中心研究所的Jean-Pierre Routy團隊一起發(fā)現(xiàn)在結(jié)腸中，表達CCR6的CD4 T細胞也含有大量的另一種被稱作mTOR的分子。mTOR是一種重要的代謝機制調(diào)節(jié)物。

通過在體外試驗中，利用現(xiàn)有的藥物干擾mTOR的活性，這些研究人員能夠顯著地降低來自病毒載量無法檢測到的HIV感染者的CD4 T細胞中的HIV復(fù)制。

7.PLoS Pathog：合成分子SUW133有望殺死體內(nèi)的潛伏性HIV
doi:10.1371/journal.ppat.1006575

在一項新的研究中，來自美國國家衛(wèi)生研究院（NIH）、加州大學(xué)洛杉磯分校和斯坦福大學(xué)的研究人員設(shè)計出一種合成分子，能夠在小鼠體內(nèi)重新激活潛伏性的人免疫缺陷病毒（HIV，俗稱艾滋病病毒），并且導(dǎo)致一些被感染的細胞死亡。相關(guān)研究結(jié)果于2017年9月21日發(fā)表在PLoS Pathogens期刊上，論文標(biāo)題為“In vivo activation of latent HIV with a synthetic bryostatin analog effects both latent cell "kick" and "kill" in strategy for virus eradication”。

為了解決這個問題，來自加州大學(xué)洛杉磯分校的Matthew Marsden、Jerome Zack和來自斯坦福大學(xué)的Paul Wender團隊設(shè)計出合成分子，能夠模擬苔蘚蟲素-1活性，甚至可能提高它的功能。在這項新的研究中，這些研究人員測試了他們合成出的更有前景的苔蘚蟲素-1類似物中的一種，即SUW133。

這些研究人員首先證實SUW133像苔蘚蟲素-1那樣，能夠激活從HIV感染者體內(nèi)獲取的細胞中的潛伏性HIV。隨后，他們在一種經(jīng)常用于HIV研究的小鼠品種中測試了SUW133，其中這種小鼠品種的免疫系統(tǒng)經(jīng)過修飾后類似于人類免疫系統(tǒng)。

分子分析揭示出在這些小鼠體內(nèi)，SUW133刺激被HIV潛伏感染的細胞中的HIV蛋白表達。在24小時內(nèi)，高達25%的這些細胞死亡。相比于苔蘚蟲素-1，這些小鼠對SUW133也具有更好的耐受性。 這些結(jié)果證實SUW133有潛力用于針對HIV的“先激活后殺死”治療策略中。不過，還需開展進一步的研究來探究這種潛力和解答一些問題，比如在更長的時間內(nèi)或多次給藥，更大比例的細胞是否能夠被殺死；類似的效應(yīng)是否可能在人體中觀察到；SUW133的長期影響可能是什么。

8.重磅！科學(xué)家成功破解HIV疫苗開發(fā)困境！
doi:10.1128/JVI.00811-17; doi:10.1128/JVI.00401-17

近日，一個國際研究小組通過研究開發(fā)了一種新方法，這種方法或能幫助研究人員克服在開發(fā)抵御HIV疫苗上所遇到的障礙，其能夠促進機體產(chǎn)生特殊免疫細胞，并在機體循環(huán)過程中保持足夠長的時間來應(yīng)對HIV引發(fā)的感染。

早在2009年，研究人員在泰國進行的臨床試驗結(jié)果表明，他們所開發(fā)的抵御HIV的實驗性疫苗能夠降低人類高達31%的HIV感染率，研究人員認為這種疫苗或許是未來HIV治療領(lǐng)域的一個新的前景，一種比抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物治療更具有明顯優(yōu)勢的疫苗或許也能夠有效清除HIV病毒。

然而在抑制疫苗產(chǎn)生長效保護作用上的一個主要的問題就是其所需要產(chǎn)生的關(guān)鍵免疫反應(yīng)往往很短暫，如今研究人員發(fā)現(xiàn)了一種解決方法；當(dāng)病毒進入機體后，其目的就是進入到細胞中并且在細胞中進行不斷繁殖，進而在機體中擴散；HIV之所以臭名昭著，是因為其外殼蛋白能夠特異性地靶向作用CD4 輔助T細胞，這種細胞是機體免疫系統(tǒng)的主要調(diào)節(jié)子，CD4 輔助T細胞能夠為機體其它類型的免疫細胞產(chǎn)生產(chǎn)生重要的信號分子，這些免疫細胞包括B細胞（能夠制造抗體）；殺傷性T細胞（能夠殺滅病毒感染的細胞）。

通過特異性地靶向作用CD4 輔助T細胞，HIV就能夠削弱機體免疫系統(tǒng)的控制中心，并且抑制免疫防御機制有效發(fā)揮作用，HIV甚至并不需要進入并且殺滅CD4 輔助T細胞，其會通過將gp140蛋白結(jié)合到CD4細胞的受體上來引發(fā)這些細胞出現(xiàn)功能麻痹，而CD4細胞受體是輔助T細胞表面的重要分子。

在同英國、法國、美國和荷蘭的研究人員進行聯(lián)合研究后，來自劍橋大學(xué)的研究者Jonathan Heeney教授發(fā)現(xiàn)，gp140結(jié)合到輔助T細胞CD4受體或許是引發(fā)障礙的主要原因，而通過抑制gp140同CD4受體的結(jié)合，產(chǎn)生抗體的B細胞中所發(fā)生的短期阻斷或許就會被克服。發(fā)表在Journal of Virology雜志上的兩篇研究報告中，研究人員首次發(fā)現(xiàn)了這種方法或許是可用的，而且研究人員能夠使得這種反應(yīng)持續(xù)一年時間。

Heeney表示，疫苗為了發(fā)乎作用，其所引發(fā)的效應(yīng)就必須長久，讓人們每隔6-12個月就進行疫苗接種或許并不太現(xiàn)實，我們想開發(fā)一種疫苗來克服這種障礙，并且開發(fā)出能夠長效產(chǎn)生抗體的細胞，如今我們發(fā)現(xiàn)了一種新方法。這項研究表明，將一種特殊的蛋白斑塊添加到gp140上或許能夠通過阻斷其同CD4受體的結(jié)合來明顯改善B細胞的反應(yīng)，從而也能夠在免疫反應(yīng)的早期階段來抑制輔助T細胞的功能缺失，這種小型蛋白斑塊就是研究人員開發(fā)改善HIV疫苗的新型策略。

這種修飾后的疫苗策略能夠幫助刺激產(chǎn)生長效的B細胞反應(yīng)，增強B細胞識別不同病毒外殼的能力，同時也能夠幫助研究人員開發(fā)出更有效的抗體；當(dāng)然相關(guān)研究也能夠促進新型的HIV疫苗被開發(fā)，這種疫苗就能夠促進機體免疫系統(tǒng)在足夠的時間里出納生B細胞來制造更多保護性的抗體。

9.JVI：新研究揭示HIV如何打敗人體早期的免疫反應(yīng)
doi:10.1128/JVI.00744-17
在一項新的研究中，來自澳大利亞韋斯特米德醫(yī)學(xué)研究所的研究人員鑒定出HIV病毒如何劫持先天性免疫系統(tǒng)來促進它的復(fù)制和擴散，因而在體內(nèi)獲得感染的立足點。這為最終能夠根除HIV相關(guān)病毒庫邁出重要的一步。相關(guān)研究結(jié)果于2017年8月2日在線發(fā)表在Journal of Virology期刊上，論文標(biāo)題為“Mechanism of Interferon Stimulated Gene Induction in HIV-1 Infected Macrophages”。

這些發(fā)現(xiàn)證實了在缺乏干擾素產(chǎn)生的情形下，HIV如何誘導(dǎo)抗病毒干擾素激活的基因表達。

“令人吃驚的是，我們發(fā)現(xiàn)盡管HIV抑制干擾素產(chǎn)生，但是它也在它的關(guān)鍵靶細胞中誘導(dǎo)20多種抗病毒干擾素激活的基因（interferon-stimulated genes, ISG）表達。這是迄今為止一種病毒表現(xiàn)出的最大影響。”

10.JAMA Inter Med：吸煙會提高HIV患者因肺癌死亡的風(fēng)險
doi:10.1001/jamainternmed.2017.4349

根據(jù)來自麻省總醫(yī)院的研究者們的最新成果，接受抗逆轉(zhuǎn)錄療法的HIV患者如果有吸煙習(xí)慣的話，他們因癌癥死亡的幾率會比HIV本身的致死率高10倍之多。這項研究發(fā)表在最近一期的《JAMA Internal Medicine》雜志上。

“吸煙與HIV結(jié)合，會大大提高患肺癌的風(fēng)險”，該研究的作者Krishna Reddy博士說道：“HIV患者群體的吸煙比例極高么人吸煙與HIV都會大大提高患肺癌的風(fēng)險”。

利用計算機進行建模與模擬分析，研究者們基于患者吸煙的情況估計了目前美國境內(nèi)HIV患者患肺癌的風(fēng)險。其它一些疾病，例如心臟病等等，也被列入的估計的范圍。

研究者們發(fā)現(xiàn)， HIV患者在接受抗逆轉(zhuǎn)錄藥物治療之后繼續(xù)保持吸煙習(xí)慣的會有25%的死亡率，而對于40歲之前戒煙的患者來說，因肺癌死亡的風(fēng)險僅有6%。此外，研究者們還發(fā)現(xiàn)有吸煙習(xí)慣的HIV患者在接受抗逆轉(zhuǎn)錄治療之后因肺癌死亡的幾率是HIV致死率的6到13倍。

11.Sci Transl Med：HIV感染過程中表達組織因子的單核細胞或能誘發(fā)凝血發(fā)生
doi:10.1126/scitranslmed.aam5441

日前，刊登在國際著名雜志Science Translational Medicine上的一篇題為“Inflammatory monocytes expressing tissue factor drive SIV and HIV coagulopathy”的研究報告中，來自美國的研究人員通過研究發(fā)現(xiàn)，一類特殊的能夠表達組織因子的單核細胞或許能夠在HIV病毒被抑制后持續(xù)存在，并且通過激活X因子來誘發(fā)一系列的凝血連鎖反應(yīng)。

文章中，研究者Melissa E. Schechter及其同事深入研究了HIV感染過程中所涉及的炎癥和凝血通路，目的在于更好地優(yōu)化臨床上HIV患者的治療。研究人員鑒別出了一類特殊的能夠表達組織因子(TF)的單核細胞，當(dāng)個體感染HIV后這種單核細胞會一直持續(xù)存在，并且激活X因子來誘發(fā)多個凝血連鎖反應(yīng)。

同時研究人員還在表達TF的單核細胞中觀察到了不同的基因特性，這些單核細胞中還存在未調(diào)節(jié)的先天性免疫標(biāo)志物，同時也會產(chǎn)生多種促炎細胞因子，包括白介素-1β、腫瘤壞死因子α等。此外研究人員在非人類的靈長類動物中也證實了上述研究結(jié)果，他們闡明了表達組織因子的炎性單核細胞和豬尾獼猴（pigtail macaques）SIV相關(guān)的凝血病之間的關(guān)聯(lián)；在HIV和SIV感染中，一種能夠抑制TF通路的抗凝藥物Ixolaris或許能夠在體外潛在阻斷TF的活性，同時還并不影響單核細胞對toll樣受體刺激的反應(yīng)。

在體內(nèi)實驗中，當(dāng)利用藥物Ixolaris對慢性感染的豬尾獼猴進行治療時，研究者發(fā)現(xiàn)，這種藥物能夠明顯降低獼猴機體中D二聚體以及免疫激活的水平。最后研究者說道，本文研究結(jié)果表明，在HIV和SIV慢性感染中，表達TF的單核細胞或許是炎癥和凝血發(fā)生的關(guān)鍵。

12.Science子刊：蜱唾液中的特殊蛋白或能明顯降低HIV患者發(fā)生并發(fā)癥的風(fēng)險
doi:10.1126/scitranslmed.aam5441
黑腿蜱會攜帶引發(fā)萊姆病的的細菌，但如今研究人員卻發(fā)現(xiàn)它的唾液有新的用途；如今，刊登在國際雜志Science Translational Medicine上的一項研究報告中，來自匹茲堡大學(xué)的研究人員正在利用黑腿蜱的唾液來檢測其是否能夠降低HIV患者心臟病的發(fā)病風(fēng)險，HIV患者患心臟病和中風(fēng)的風(fēng)險幾乎是正常人群的兩倍，而且這些疾病甚至在血液中并未檢測到病毒的HIV患者中也存在。

研究者Pandrea表示，增加心臟病發(fā)病風(fēng)險或許和HIV患者機體中特定類型免疫細胞的過度充裕有直接關(guān)系；當(dāng)研究人員對人類血液樣本進行分析后，他們發(fā)現(xiàn)，HIV患者機體血液中的單核細胞水平會明顯升高，單核細胞會表達一種特殊蛋白誘發(fā)血凝和炎癥，盡管在HIV病毒得到有效控制的情況下依然會發(fā)生這種現(xiàn)象。

同時研究人員在感染SIV后進展到AIDS階段的猴子機體中也發(fā)現(xiàn)了相同的免疫細胞（單核細胞），當(dāng)從感染了SIV但并未患心臟病的不同種類的猴子機體中提取出細胞進行分析后，研究者發(fā)現(xiàn)，這些細胞并不會表達參與血凝和炎癥的特殊蛋白。當(dāng)研究者將人類血液暴露于蜱唾液中的腺體蛋白Ixolaris時，他們發(fā)現(xiàn)，上述引發(fā)血凝和炎癥的蛋白活性會被阻斷，隨后研究人員利用Ixolaris對實驗室猴子模型進行研究。

他們發(fā)現(xiàn)，所有模型都會很好地復(fù)制病毒，但其中有一種動物模型并不會出現(xiàn)高凝狀態(tài)，而其它模型則會出現(xiàn)高凝狀態(tài)并且患心血管疾病的風(fēng)險較高，在高凝狀態(tài)的模型中，其炎性蛋白的水平也經(jīng)過Ixolaris治療后發(fā)生了明顯下降。研究者認為，靶向作用HIV患者機體中的凝血途徑或許能夠有效降低其機體的免疫激活和炎癥反應(yīng)，進而就會降低相關(guān)的心血管疾病并發(fā)癥。

13.PLoS ONE：揭示蛋白CypA限制HIV-1感染機制
doi:10.1371/journal.pone.0182298

HIV-1衣殼蛋白（capsid protein, CA）與促進感染的病毒因子和限制感染的宿主因子相互作用。宿主蛋白親環(huán)素A（cyclophilin A, CypA, 也譯作親環(huán)蛋白A）結(jié)合到HIV-1衣殼蛋白上，增強宿主限制因子阻斷HIV-1感染的作用。

在一項新的研究中，來自美國范德堡大學(xué)醫(yī)學(xué)中心的Christopher Aiken博士和同事們在非洲綠猴細胞系中研究了CypA如何增強宿主限制因子TRIM5α的作用。他們并沒有發(fā)現(xiàn)CypA在促進TRIM5α結(jié)合到HIV-1衣殼蛋白上或者抑制HIV-1病毒基因組發(fā)生逆轉(zhuǎn)錄中發(fā)揮作用。

相反，這些研究人員觀察到HIV-1 DNA在細胞核中的堆積發(fā)生CypA依賴性的下降，這提示著CypA促進TRIM5α抑制HIV-1的細胞核輸入。相關(guān)研究結(jié)果于2017年8月2日在線發(fā)表在PLoS ONE期刊上，論文標(biāo)題為“Cyclophilin A potentiates TRIM5α inhibition of HIV-1 nuclear import without promoting TRIM5α binding to the viral capsid”。

14.HLA剪接異構(gòu)體在艾滋病病毒免疫逃逸中的作用及機制研究獲得進展
doi:10.4049/jimmunol.1602183

主要組織相容性復(fù)合物(Major histocompatibility complex， MHC)是廣泛存在于脊椎動物體內(nèi)與免疫功能密切相關(guān)的一組基因群，不同種屬動物的MHC及其抗原系統(tǒng)有不同命名，但其結(jié)構(gòu)組成、組織細胞分布和功能等類似，如人類主要組織相容性復(fù)合體被稱為人白細胞抗原(Human leukocyte antigen， HLA)。HLA抗原表達在幾乎所有有核細胞表面。MHC的產(chǎn)物是參與抗原遞呈和T細胞激活的關(guān)鍵分子，在免疫應(yīng)答的啟動和免疫調(diào)節(jié)中也發(fā)揮重要作用，是免疫學(xué)熱點研究領(lǐng)域之一。HLA在免疫調(diào)控中有兩個主要功能：與NK細胞表面的抑制性受體結(jié)合，抑制NK細胞的活化；抗原遞呈，其中HLA I類分子遞呈內(nèi)源性抗原，在病毒清除中起核心調(diào)控的作用。

選擇性剪接存在于大多數(shù)基因尤其是免疫相關(guān)基因中，研究發(fā)現(xiàn)超過90%的人類基因存在選擇性剪接。MHC I類分子(MHC I)在不同物種中均會發(fā)生不同程度的選擇性剪接，產(chǎn)生新的剪接異構(gòu)體。目前對MHC I選擇性剪接的研究往往停留在鑒別新MHC異構(gòu)體上，對其功能研究甚少。中國科學(xué)院昆明動物研究所鄭永唐學(xué)科組的博士戴正喜前期在獼猴中發(fā)現(xiàn)和鑒定了一種缺失第4外顯子的新MHC IA剪接異構(gòu)體(MHC IA-sv1)。MHC I A-sv1缺少α3結(jié)構(gòu)域，糖基化模式和蛋白降解速度明顯異于全長型MHC IA分子。MHC IA-sv1能與MHC IA形成全新的異源二聚體結(jié)構(gòu)，不結(jié)合β2微球蛋白。此異源復(fù)合體能顯著地抑制MHC IA蛋白泛素化，從而促進其蛋白穩(wěn)定性。但人類是否存在該剪接異構(gòu)體及其功能尚不清楚。

為探討HLA剪接異構(gòu)體在免疫調(diào)控和病毒免疫中的功能，昆明動物所博士張喜鶴等在導(dǎo)師鄭永唐的指導(dǎo)下，發(fā)現(xiàn)HLA-A11存在新的剪接異構(gòu)體，揭示了HLA第4外顯子缺失的異構(gòu)體(HLA-A11svE4)的特征，表達以及在免疫系統(tǒng)中的功能。研究表明HLA-A11svE4表達在細胞表面且不與β2微球蛋白結(jié)合。HLA-A11svE4不但能形成同源異構(gòu)體也可與HLA-A11形成異源二聚體。在功能上首次發(fā)現(xiàn)HLA-A11svE4可抑制NK細胞的活化和對靶細胞的殺傷。此外，HLA-A11svE4還有遞呈抗原的功能。艾滋病病毒(HIV-1)感染者和正常人群的對照實驗發(fā)現(xiàn)，HIV-1可以顯著上調(diào)HLA-AsvE4的表達。人的免疫系統(tǒng)可以清除大多數(shù)的病毒但HIV-1是例外，HIV-1是最難清除的病毒之一。該研究提出一個全新的假說模型：HIV-1通過上調(diào)HLA-A11svE4抑制NK細胞的活化，從而保護感染HIV-1的靶細胞。通常情況下NK細胞通過識別靶細胞表面的HLA分子而保持在非活化狀態(tài)，而HIV-1則可下調(diào)HLA分子，NK由于缺乏受體而活化進而清除HIV感染的靶細胞。該新模型認為HIV雖然下調(diào)全長的HLA分子的表達但是能上調(diào)HLA-AsvE4的表達，而HLA-AsvE4可以識別NK細胞表面的抑制性受體KIR3DL2而抑制NK細胞的活化，從而保護HIV-1感染的靶細胞。該研究還發(fā)現(xiàn)HBV、HSV和CMV體外感染細胞也可以上調(diào)HLA-A11svE4的表達，因此這個模型可能適用于其它病毒感染類疾病。該研究結(jié)果將為艾滋病等相關(guān)疾病的研究和治療提供嶄新視角。