今年CROI大會(huì)上，一例曾發(fā)布在頂尖期刊-《Nature》上的艾滋病病例引來(lái)各界關(guān)注，“柏林病人”不再孤獨(dú)，世界第二位或?qū)⒅斡陌滩』颊?“倫敦病人”已經(jīng)出現(xiàn)。盡管該病例許多巧合和意外無(wú)法復(fù)制，但也為探索功能性治愈鋪平道路。

所謂功能性治愈即“在不使用ART的情況下，完全控制HIV感染和維持免疫功能”

柏林病人

世界首位完全實(shí)現(xiàn)功能性治愈的艾滋病患者。1995年診斷出感染HIV, 2006年感染急性粒細(xì)胞性白血病（AML），接受兩次造血干細(xì)胞骨髓移植手術(shù)，干細(xì)胞捐獻(xiàn)者來(lái)自天然抵抗HIV的幸運(yùn)兒（CCR5-△32基因變異）。第二次骨髓移植后不再服用抗病毒治療藥物，十幾年過(guò)去了，體內(nèi)也沒有檢測(cè)出艾滋病毒，在柏林過(guò)著平靜的生活。

倫敦病人

第二例或?qū)?shí)現(xiàn)功能性治愈的艾滋病患者。2003年診斷為HIV陽(yáng)性，2013年診斷患有霍奇金淋巴瘤，2016年接受干細(xì)胞移植手術(shù)，干細(xì)胞捐獻(xiàn)者同樣具有CCR5-△32純合子突變，移植后510天停止cART(聯(lián)合抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療),停藥后18個(gè)月病毒持續(xù)抑制。

兩名患者均接受CCR5-△32突變供體的干細(xì)胞，供體CD4+T細(xì)胞天然無(wú)法表達(dá)CCR5受體，進(jìn)而阻斷HIV病毒的感染。

CCR5到底為何方神圣?為什么降低CCR5的表達(dá)，可以阻斷病毒侵入CD4細(xì)胞？

CCR5分子是一種7次跨膜蛋白，屬于G蛋白偶聯(lián)受體，具有趨化因子受體的功能，在人體的單核-巨噬細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞、T細(xì)胞和NK細(xì)胞等多種免疫細(xì)胞表面均有表達(dá)，還在中樞神經(jīng)系統(tǒng)（如海馬等）及多種干細(xì)胞中表達(dá)。HIV病毒進(jìn)入人體后，尋找靶細(xì)胞（CD4+T淋巴細(xì)胞），病毒表面的gp120與細(xì)胞CD4分子結(jié)合，但這種結(jié)合不夠緊密，還需要“幫兇”-CCR5。

CCR5是一種趨化因子受體，可以在免疫細(xì)胞的細(xì)胞膜上打開口子，讓病毒大舉進(jìn)入免疫細(xì)胞內(nèi)。研究發(fā)現(xiàn)，1%歐洲白人擁有純合的CCR5突變基因，基本不會(huì)感染艾滋病病毒；10%歐洲白人擁有雜合的CCR5突變基因，感染艾滋病病毒的概率也相對(duì)較低。柏林病人和倫敦病人接受的供體中均擁有CCR5突變基因，清除體內(nèi)T細(xì)胞后，干細(xì)胞增殖，Western blot顯示CD4細(xì)胞不表達(dá)CCR5,體外檢測(cè)顯示對(duì)R5型的HIV-1抵抗，對(duì)X4型的HIV依舊敏感。

如果倫敦病人能夠?qū)崿F(xiàn)功能性治愈，那么對(duì)CCR5基因的改造或治療有希望成為艾滋病功能性治愈的突破口。

結(jié)語(yǔ)

柏林病人和倫敦病人的成功或許很難復(fù)制。全球幾千萬(wàn)艾滋病患者，僅有少部分患者同時(shí)患有淋巴瘤或白血病，骨髓移植高風(fēng)險(xiǎn)高負(fù)擔(dān)僅是患者最后救命的稻草，且找到合適供體本就不易，所以在任何情況下都無(wú)法推廣使用。

雖然中國(guó)人的共受體以CXCR4或CXCR4/CCR5為主，HIV急性期還是主要通過(guò)CCR5途徑進(jìn)入免疫細(xì)胞，但該研究給我們帶來(lái)了新的思路，能否通過(guò)體外編輯干細(xì)胞，從而提高體內(nèi)CCR5突變的白細(xì)胞含量？可否通過(guò)基因編輯敲除CCR5基因？敲除CCR5基因后會(huì)不會(huì)造成其他功能損失？相關(guān)研究已經(jīng)開展，有關(guān)研究的后續(xù)進(jìn)展，詳情請(qǐng)關(guān)注公眾號(hào)后續(xù)推文，敬請(qǐng)期待。

參考文獻(xiàn)：

1. Gupta RK et al. Sustained HIV-1 remission following homozygous CCR5 delta32 allogenic HSCT. CROI 4 – 7 March 2019, Seattle. Late breaker oral abstract 29 LB.

2. Gupta RK et al. HIV-1 remission following CCR5Δ32/Δ32 haematopoietic stem cell transplantation. Nature. DOI: 10.1038/s41586-019-1027-4.

https://www.nature.com/articles/s41586-019-1027-4