今年CROI大會上,，一例曾發(fā)布在頂尖期刊-《Nature》上的艾滋病病例引來各界關注,，“柏林病人”不再孤獨,，世界第二位或將治愈的艾滋病患者-“倫敦病人”已經(jīng)出現(xiàn)。盡管該病例許多巧合和意外無法復制,，但也為探索功能性治愈鋪平道路,。

所謂功能性治愈即“在不使用ART的情況下，完全控制HIV感染和維持免疫功能”

柏林病人

世界首位完全實現(xiàn)功能性治愈的艾滋病患者,。1995年診斷出感染HIV, 2006年感染急性粒細胞性白血?。ˋML）,，接受兩次造血干細胞骨髓移植手術，干細胞捐獻者來自天然抵抗HIV的幸運兒（CCR5-△32基因變異）,。第二次骨髓移植后不再服用抗病毒治療藥物,，十幾年過去了，體內也沒有檢測出艾滋病毒,，在柏林過著平靜的生活,。

倫敦病人

第二例或將實現(xiàn)功能性治愈的艾滋病患者。2003年診斷為HIV陽性,，2013年診斷患有霍奇金淋巴瘤,，2016年接受干細胞移植手術，干細胞捐獻者同樣具有CCR5-△32純合子突變,，移植后510天停止cART(聯(lián)合抗逆轉錄病毒治療),停藥后18個月病毒持續(xù)抑制,。

兩名患者均接受CCR5-△32突變供體的干細胞，供體CD4+T細胞天然無法表達CCR5受體,，進而阻斷HIV病毒的感染。

CCR5到底為何方神圣?為什么降低CCR5的表達,，可以阻斷病毒侵入CD4細胞,？

CCR5分子是一種7次跨膜蛋白，屬于G蛋白偶聯(lián)受體,，具有趨化因子受體的功能,，在人體的單核-巨噬細胞、樹突狀細胞,、T細胞和NK細胞等多種免疫細胞表面均有表達,，還在中樞神經(jīng)系統(tǒng)（如海馬等）及多種干細胞中表達。HIV病毒進入人體后,，尋找靶細胞（CD4+T淋巴細胞）,，病毒表面的gp120與細胞CD4分子結合，但這種結合不夠緊密,，還需要“幫兇”-CCR5,。

CCR5是一種趨化因子受體，可以在免疫細胞的細胞膜上打開口子,，讓病毒大舉進入免疫細胞內,。研究發(fā)現(xiàn)，1%歐洲白人擁有純合的CCR5突變基因,，基本不會感染艾滋病病毒,；10%歐洲白人擁有雜合的CCR5突變基因，感染艾滋病病毒的概率也相對較低,。柏林病人和倫敦病人接受的供體中均擁有CCR5突變基因,，清除體內T細胞后,，干細胞增殖，Western blot顯示CD4細胞不表達CCR5,體外檢測顯示對R5型的HIV-1抵抗,，對X4型的HIV依舊敏感,。

如果倫敦病人能夠實現(xiàn)功能性治愈，那么對CCR5基因的改造或治療有希望成為艾滋病功能性治愈的突破口,。

結語

柏林病人和倫敦病人的成功或許很難復制,。全球幾千萬艾滋病患者，僅有少部分患者同時患有淋巴瘤或白血病,，骨髓移植高風險高負擔僅是患者最后救命的稻草,，且找到合適供體本就不易，所以在任何情況下都無法推廣使用,。

雖然中國人的共受體以CXCR4或CXCR4/CCR5為主,，HIV急性期還是主要通過CCR5途徑進入免疫細胞，但該研究給我們帶來了新的思路,，能否通過體外編輯干細胞,，從而提高體內CCR5突變的白細胞含量？可否通過基因編輯敲除CCR5基因,？敲除CCR5基因后會不會造成其他功能損失,？相關研究已經(jīng)開展，有關研究的后續(xù)進展,，詳情請關注公眾號后續(xù)推文,，敬請期待。

參考文獻：

1. Gupta RK et al. Sustained HIV-1 remission following homozygous CCR5 delta32 allogenic HSCT. CROI 4 – 7 March 2019, Seattle. Late breaker oral abstract 29 LB.

2. Gupta RK et al. HIV-1 remission following CCR5Δ32/Δ32 haematopoietic stem cell transplantation. Nature. DOI: 10.1038/s41586-019-1027-4.

https://www.nature.com/articles/s41586-019-1027-4