病毒性肝炎的預(yù)后及抗病毒療效在個(gè)體間存在差異，除與所感染病毒的生物學(xué)特征以及宿主自身因素密切相關(guān)外，近來(lái)人們還發(fā)現(xiàn)其與感染者是否合并脂肪肝密切相關(guān)。國(guó)際上不同地區(qū)間的 HBV/HCV 感染合并脂肪肝的發(fā)病率差異較大，分別占 HBV、HCV 感染者的 14% -70 % 、22% -76 % ，其中以 HCV 感染合并脂肪肝較常見(jiàn)。

    脂肪肝與病毒性肝炎同時(shí)存在可促進(jìn)肝纖維化的發(fā)生，是肝硬化及肝癌發(fā)生的重要危險(xiǎn)因素。此外，近年來(lái)還有研究表明肝脂肪變的存在也影響抗病毒的療效，因此有關(guān)抗病毒的國(guó)際指南已將脂肪肝作為明確影響 HCV 病毒學(xué)應(yīng)答的因素之一，但脂肪肝的存在是否影響 HBV 感染的抗病毒療效尚需進(jìn)一步探討。

一、HBV/HCV 感染合并脂肪肝的機(jī)制

( 一）HCV 感染合并脂肪肝

1. 病毒因素: 慢性 HCV 感染者合并脂肪肝的發(fā)生率在不同地域間存在差異，并與所感染 HCV 基因型密切相關(guān)，其中基因 3 型 HCV 感染者合并脂肪肝的幾率最高，可達(dá) 54 %-76 % ，而其他基因型并發(fā)脂肪肝比率約為 22 %-64%。中國(guó) HCV 基因型分布以基因 1 型為主，約占全部感染者的 50%-70 % ，而基因 3 型 HCV 的流行率相對(duì)較低。

另外，受飲食習(xí)慣、生活方式、代謝因素差異等諸多因素的影響，中國(guó)的相關(guān)報(bào)道顯示 HCV 感染合并脂肪肝的發(fā)病率約占 HCV 感染者的 22 %-37 % ，低于歐美國(guó)家。

2. HCV 誘導(dǎo)脂肪肝的機(jī)制（圖 1): 基 因 3 型 HCV 感染誘導(dǎo)脂肪肝的主要機(jī)制是:HCV 核心蛋白通過(guò)降低微粒體 TG 轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（MTP) 活性，降低極低密度脂蛋白（VLDL) 水平（路徑 a) ; HCV 核心蛋白上調(diào)固醇調(diào)節(jié)因子結(jié)合蛋白（SREBP)mRNA 水平，增加肝細(xì)胞內(nèi)游離脂肪酸的合成 (路徑 b)。

非基因 3 型 HCV 感染誘導(dǎo)脂肪肝的主要機(jī)制：HCV 通過(guò)影響免疫系統(tǒng)促進(jìn) TNFa 分泌，進(jìn)而介導(dǎo)胰 島 素 受 體 底 物 -1 (insulinreceptor substrate 1，IRS-1) 絲氨酸磷酸化、IRS-2 去磷酸化、下調(diào)葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白 4 (glucose transporter 4 ，GLUT4) 水平，從而誘導(dǎo)胰島素抵抗，最終使肝細(xì)胞內(nèi)游離脂肪酸水平升高，促進(jìn)脂肪肝的發(fā)生（路徑 c) ;HCV 通過(guò)誘導(dǎo)活性氧簇（ reactive oxygen species，R0S) 的產(chǎn)生促進(jìn)脂肪肝的發(fā)生（路徑 d); 另外肝細(xì)胞線粒體通透性改變抑制脂質(zhì)過(guò)氧化也進(jìn)而促進(jìn)氧化應(yīng)激。

HCV 通過(guò)促進(jìn)星狀細(xì)胞的活化以及促進(jìn) Kupffer 細(xì)胞的活化進(jìn)而激活免疫系統(tǒng)的作用既是基因 3 型也是非基因 3 型 HCV 感染合并脂肪肝的共同機(jī)制（路徑 e)。此外肝細(xì)胞脂質(zhì)蓄積又可進(jìn)一步促進(jìn) HCV 復(fù)制（路徑 f)。相對(duì)于健康志愿者，慢性 HCV 感染者血清胰島素濃度及穩(wěn)態(tài)模型的胰島素抵抗指數(shù)（H0MA-IR) 明顯升高，且非基因 3 型 HCV 感染者中，尤其是基因 1 型患者 HOMA-IR 明顯高于 3 型。

研究顯示，基因 1 型 HCV 感染者胰島素抵抗幾率明顯高于其他基因型，說(shuō)明胰島素抵抗是 1 型 HCV 感染者合并脂肪肝的重要原因。我國(guó) HCV 感染者中 HCV 基因 1 型為多數(shù)，因此應(yīng)更加重視對(duì) HCV 相關(guān)性代謝性脂肪肝的研究。雖然不同基因型 HCV 誘導(dǎo)脂肪肝的途徑存在差異，但是應(yīng)該強(qiáng)調(diào)其根本病因還是 HCV 感染，患者血清病毒水平是 HCV 感染合并脂肪肝與否的主要危險(xiǎn)因素。

從發(fā)生機(jī)制上講，其與獨(dú)立于 HCV 感染以外的脂肪性肝病是截然不同的兩個(gè)疾病。另外，鑒于非基因 3 型 HCV 感染誘導(dǎo)的胰島素抵抗和氧化應(yīng)激機(jī)制在脂肪肝的發(fā)生中起著更重要的作用，因此有人主張將其稱為 HCV 相關(guān)性代謝性脂肪肝，而將基因 3 型 HCV 感染誘導(dǎo)的脂肪肝稱為 HCV 相關(guān)性病毒性脂肪肝。除 HCV 的直接作用外，鐵在肝細(xì)胞的沉積導(dǎo)致脂質(zhì)過(guò)氧化損傷以及 TNFa 等細(xì)胞因子水平失衡，也參與 HCV 感染并發(fā)的肝細(xì)胞脂肪變。

(二) HBV 感染合并脂肪肝的機(jī)制國(guó)際上不同地域間 HBV 感染合并脂肪肝的發(fā)生率存在明顯差異，中國(guó)的相關(guān)報(bào)道顯示 HBV 感染合并脂肪肝發(fā)病率僅為 1 4 %-27%，明顯低于其他國(guó)家。HBV 感染與脂肪肝合并的機(jī)制目前尚存在爭(zhēng)議。多數(shù)研究表明 HBV 感染合并脂肪肝的危險(xiǎn)因素主要與宿主自身 BMI、是否存在糖尿病以及是否飲酒等因素相關(guān)，以男性為多見(jiàn)，而與年齡無(wú)明顯相關(guān)性。

代謝因素如肥胖及糖尿病是 HBV 感染合并脂肪肝的主要因素，分別使脂肪肝的發(fā)生率提高了 5 倍及 2.5 倍。然而，近年來(lái)也開(kāi)始有研究者關(guān)注 HBV 與脂肪肝合并的病毒因素，并通過(guò)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn) HBVX 蛋白（HBx) 的過(guò)表達(dá)使 HBx 轉(zhuǎn)染的 HePG2 細(xì)胞株以及 HBx 轉(zhuǎn)基因小鼠肝細(xì)胞內(nèi)的脂質(zhì)堆積，考慮可能與 HBV 感染的肝細(xì)胞 SREBP-1 和過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體 -7 (PPAR-7) mRNA 及其蛋白表達(dá)增強(qiáng)相關(guān)。

另有研究表明，HBx 可影響 TNF 受體 1(TNF R1) 誘導(dǎo)脂肪肝的發(fā)生，TNF R1 可調(diào)節(jié)過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體 7 (PPAR7) 及 SREBP-1 的表達(dá)，并可調(diào)控 NF-KB 使脂肪肝進(jìn)行性加重。HBx 聯(lián)合 TNFcx 可通過(guò)線粒體損傷促進(jìn)肝細(xì)胞凋亡并激活 RoS。

(三） HBV/HCV 感染合并脂肪肝的遺傳易感因素除病毒及宿主自身代謝因素外，近年宿主自身遺傳易感因素與 HBV/HCV 感染合并脂肪肝的關(guān)系也受到關(guān)注，并已發(fā)現(xiàn)編碼磷脂酶結(jié)構(gòu)域蛋白 3(PNPLA3) 的基因多態(tài)性與 HBV/HCV 感染合并脂肪肝的發(fā)生具有一定的關(guān)聯(lián)。

PNPLA3 N 端包含高度的保守序列，即 Gly-X-Ser-X-Gly，該序列為酶的活性中心，具有 TG 脂肪酶和酰基甘油轉(zhuǎn)酰基酶活性，因此是調(diào)節(jié) TG 代謝的重要因子。PNPLA3 編碼基因 rs738409 位點(diǎn)編碼 PNPLA3 蛋白的 148 位氨基酸，當(dāng) rs738409 位點(diǎn)為 C 等位基因時(shí)編碼異亮氨酸（I) ，當(dāng)為 G 時(shí)編碼甲硫氨酸（M)，因此存在 GG、GC、CC3 個(gè)亞型。

其他位點(diǎn)，如 rs6006460、rs2294918、rs2281135 等也與最終表達(dá)的 PNPLA3 的功能相關(guān)，但 PNPLA3 rs738409 位點(diǎn)變異（I148M) 與肝臟脂肪代謝相關(guān)性更強(qiáng)。而 PNPLA3 基因 rs738409 G/C 氨基酸的變化可以通過(guò)改變 PNPLA3 蛋白的活性中心的結(jié)構(gòu)，進(jìn)而影響酶活性。另有研究發(fā)現(xiàn) PNPLA31148M 多態(tài)性還與總膽固醇和低密度脂蛋白的水平有關(guān)聯(lián)，表明其參與了脂蛋白的代謝。

以往，國(guó)際上主要關(guān)注 PNPLA3 基因與非酒精性脂肪肝 (NAFLD) 發(fā)病率的關(guān)系，但近年來(lái)人們注意到 PNPLA3 的遺傳多態(tài)性與 HBV/HCV 感染合并脂肪肝與否密切相關(guān)，此外還與所合并脂肪性肝病的嚴(yán)重程度、胰島素抵抗程度以及病毒載量密切相關(guān)。臨床研究表明，在 慢 性 HBV 感染者中，PNPLA31148M GG 型者合并脂肪肝的發(fā)生率明顯高于非 GG 型，且前者 ALT 水平也尚高于后者。

慢性 HCV 感染者 PNPLA3 I148M GG 型者當(dāng)合并脂肪肝時(shí)，ALT 異常升高比例明顯高于非 GG 型者，但目前研究表明肝纖維化程度在 GG 和非 GG 型之間比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

二、HBV/HCV 感染合并脂肪肝與抗病毒療效的關(guān)系

1. HCV 感染合并脂肪肝與抗病毒療效的關(guān)系：與不合并脂肪肝的 HCV 感染者相比，HCV 感染合并脂肪肝患者的抗病毒療效明顯下降，且脂肪肝越重，持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答 (SVR) 率越低。因此，歐洲丙型肝炎治療指南在強(qiáng)調(diào)對(duì)合并肝纖維化、肝硬化患者要延長(zhǎng)抗病毒療程的同時(shí)，也強(qiáng)調(diào)對(duì)代謝綜合征、胰島素抵抗、脂肪性肝炎患者要延長(zhǎng)抗病毒療程。對(duì) HCV 感染者尤其是基因 3 型感染者進(jìn)行積極的抗病毒治療，也可降低其發(fā)生脂肪肝的幾率。

由于誘導(dǎo)脂肪肝發(fā)生的主要因素不同，基因 3 型及非 3 型 HCV 感染合并脂肪肝者對(duì)抗病毒治療的應(yīng)答狀況不同。非 3 型 HCV 感染合并脂肪肝者對(duì)抗病毒治療的應(yīng)答率明顯降低，但若獲得 SVR 后，其再發(fā)脂肪肝的幾率明顯下降，而獲得早期病毒學(xué)應(yīng)答者合并脂肪肝的幾率更低。

積極糾正非 3 型 HCV 感染者的脂肪肝可在很大程度上提高抗 HCV 療效。有效控制慢性 HCV 感染者的體重，除可改善 ALT 水平、空腹胰島素水平和肝纖維化程度外，還可提高抗病毒治療的應(yīng)答率。病例對(duì)照研究顯示，聚乙二醇干擾素（Peg-IFN) 聯(lián)合利巴韋林及他汀類調(diào)酯藥物羥甲基戊二酰輔酶 A (HMG-CoA) 還原酶抑制劑治療慢性 HCV 感染者，其 SVR 率可達(dá)到 82%，而單純應(yīng)用 Peg-IFN 及利巴韋林者的 SVR 率僅有 53%。

新近研究表明，他汀類藥物除可通過(guò)糾正脂肪肝提高 HCV 感染者對(duì)抗病毒療效的敏感性外，還具有獨(dú)立于調(diào)脂功能之外的抗 HCV 效應(yīng)。其主要是通過(guò)減少細(xì)胞內(nèi)甲羥戊酸及香葉基焦磷酸而影響 HCV 在肝細(xì)胞內(nèi)的復(fù)制。另一項(xiàng)多中心隨機(jī)雙盲安慰劑對(duì)照的調(diào)查表明，將二甲雙胍與 Peg-IFN 及利巴韋林聯(lián)合應(yīng)用，其 SVR 率明顯高于將安慰劑與 Peg-IFN 和利巴韋林聯(lián)用組。基因 3 型 HCV 感染合并脂肪肝者對(duì)抗病毒治療應(yīng)答率與未合并脂肪肝的 3 型 HCV 感染者相比無(wú)明顯差異。

與非 3 型 HCV 感染者不同的是，3 型 HCV 感染者合并脂肪肝的關(guān)鍵在于病毒，調(diào)脂治療并不能提高 3 型 HCV 感染者的抗病毒療效。對(duì)于此類患者應(yīng)主要從病毒因素預(yù)測(cè)抗病毒的療效， 一般在取得良好抗病毒治療效果的同時(shí)，脂肪肝也會(huì)隨之而明顯緩解。值得強(qiáng)調(diào)的是，有研究顯示 3 型 HCV 感染合并脂肪肝者即使在獲得 SVR 后，再出現(xiàn) HCV RNA 反彈的幾率也較高，其機(jī)制尚需進(jìn)一步研究。

PNPLA3 遺傳多態(tài)性與 HCV 感染合并脂肪肝的抗病毒療效存在一定的關(guān)系，PNPLA3 rs738409GG 型 HCV 感染合并脂肪肝者的 SVR 率明顯低于非 GG 型。PNPLA3 多態(tài)性與 IL-28B 遺傳多態(tài)性在 HCV 合并脂肪肝的發(fā)生、發(fā)展及其對(duì)治療的應(yīng)答狀況上無(wú)明顯相關(guān)性。

研究顯示，HCV 感染合并脂肪肝者即使經(jīng)抗病毒治療獲得 SVR 后，肝細(xì)胞癌的累積發(fā)生率仍明顯高于單純 HCV 感染者，同為 HCV 感染合并脂肪肝并接受 Peg-IFN 聯(lián)合利巴韋林治療者 PNPLA3 1481 型者 AFP 升高幾率及肝細(xì)胞癌發(fā)生率明顯高于 148M 型者。

2. HBV 感染合并脂肪肝與抗病毒療效的關(guān)系：HBV 與脂肪肝合并的重要臨床問(wèn)題是影響抗病毒適應(yīng)證的選擇。合并脂肪性肝病是血清 HBV DNA 低載量感染者轉(zhuǎn)氨酶增高的常見(jiàn)原因，而這種非 HBV 病毒因素導(dǎo)致的轉(zhuǎn)氨酶升高可能會(huì)影響對(duì) HBV 感染者抗病毒治療時(shí)機(jī)的判斷。

因?yàn)榭共《局委熉圆《拘愿窝椎倪m應(yīng)證要求 ALT 應(yīng)高于正常上限 2 倍，而且臨床通常將其作為界定免疫清除期還是免疫耐受期的重要指標(biāo)。因此，重視 HBV 感染合并脂肪肝對(duì)于準(zhǔn)確掌握抗病毒治療適應(yīng)證有至關(guān)重要的作用。研究表明，Peg-IFNα-2α 或 Peg-IFNα-2α 聯(lián)合拉米夫定 (LAM) 的抗病毒療效在單純 HBV 感染以及 HBV 感染合并脂肪肝患者間無(wú)明顯區(qū)別。

但是該研究組報(bào)道的總體應(yīng)答率低，在不合并脂肪肝的單純 HBV 感染者中應(yīng)答率僅為 20% ，與多數(shù)研究 61% -75 % 的應(yīng)答率相差較多，因此普遍認(rèn)為前者的臨床研究結(jié)果存在一定程度的偏差。近期亦有報(bào)道，合并脂肪肝可明顯降低恩替卡韋（ETV) 的抗 HBV 療效。

綜上所述，與 HBV 感染相比，HCV 感染并發(fā)脂肪肝的風(fēng)險(xiǎn)更高，其中基因 3 型 HCV 感染合并脂肪肝的發(fā)生與病毒因素更為密切，而非基因 3 型與宿主因素更為密切;HBV 感染合并脂肪肝的發(fā)生以宿主因素為主。宿主 PNPLA3 I148M 基因遺傳多態(tài)性是 HCV 和 HBV 感染并發(fā)胰島素抵抗的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，且與抗病毒治療的應(yīng)答率相關(guān)。HCV 感染合并脂肪肝者對(duì)抗病毒治療的敏感性明顯下降，而 HBV 感染合并脂肪肝與抗病毒療效的關(guān)系有待進(jìn)一步探討。