近期的《Lancet Oncology》一口氣發(fā)了三篇綜述，討論人乳頭瘤病毒（HPV）疫苗[1-3]。簡述如下。 

HPV疫苗開發(fā)和執(zhí)行的現(xiàn)狀[1] 

高危HPV感染是幾乎所有宮頸癌的致病原因，以及一部分肛門生殖道和口咽癌癥的致病原因。目前全球范圍應用兩價疫苗（HPV 16和18）和四價疫苗（HPV 6, 11, 16, 18）。臨床研究中，對于15-26歲沒有感染HPV的女性，三劑疫苗接種可以預防90-100%的HPV 16型、18型相關(guān)的宮頸感染和癌前病變，其他HPV亞型的交叉預防效果也有報道，但是保護的時程尚不清楚。在兩性中，疫苗對于其他解剖部位HPV 16和18相關(guān)的感染也有預防作用。免疫學研究允許在兩性中，于9歲時開始應用HPV疫苗。兩劑接種也能產(chǎn)生很高的抗體濃度，因此目前也有推薦對于9-14歲的女孩兒進行兩劑接種。上市前和上市后研究都證實了疫苗的安全性。2014年，FDA批準了九價疫苗（HPV 6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52和58）上市。2011年開始，疫苗價格下調(diào)，向中等收入國家推廣。GAVI Alliance 2012年的資助使得疫苗在一些低收入國家中開展。到2014年，超過57個國家將HPV疫苗納入全國性健康項目中。來自數(shù)個國家的資料顯示接種對于HPV感染和相關(guān)疾病的預防效果，并提供了群體免疫的證據(jù)。將該項目向高疾病負荷國家中開展的工作已經(jīng)開展，但尚需努力以提高HPV疫苗的潛在價值。下表是已經(jīng)上市的疫苗種類。 

　　下一代預防性HPV疫苗[2] 

已經(jīng)上市的二價和四價HPV L1（主要的HPV蛋白）病毒樣顆粒（VLP）疫苗已被證實為安全和有效。但是它們也有內(nèi)在缺陷，包括相對高的生產(chǎn)成本、運送成本和病毒亞型的保護限制，而且沒有治療效果的報道。目前在年輕青少年（9-13歲）中開展兩劑接種的研究正在數(shù)個國家中進行，有可能成為未來的范式。前臨床證據(jù)提示HPV疫苗的受眾可能會從兩價疫苗的單次接種中受益。目前科研和產(chǎn)業(yè)機構(gòu)對于開發(fā)降低成本的二代L1 VLP疫苗有濃厚興趣――也就是說，通過大腸桿菌或某些酵母菌類型進行生產(chǎn)。目前，默克的九價疫苗通過發(fā)面酵母（Saccharomyces cerevisiae）生產(chǎn)系統(tǒng)進行生產(chǎn)（該系統(tǒng)也用于他們四價疫苗的生產(chǎn)），是第一種上市的二代HPV VLP疫苗。其他醫(yī)藥公司在開發(fā)表達L1基因的細菌載體。這兩種方案將把HPV成分增加到現(xiàn)有麻疹和傷寒熱的滅活疫苗中。L2是HPV衣殼蛋白的次要成分，目前也在開發(fā)針對L2、能產(chǎn)生廣泛交叉中和抗體的預防性疫苗，開發(fā)方案通過簡單單體融合蛋白（simple monomeric fusion proteins）和病毒樣展示疫苗（virus-like display vaccines）進行。對于二代疫苗的開發(fā)存在濃厚興趣，尤其是中高收入國家的生產(chǎn)商，這種興趣有可能使得疫苗的生產(chǎn)更加分散，從而能夠為低收入國家的廣泛應用提供希望。這些國家是最需要HPV疫苗的。 

未來預防性HPV疫苗研究的主要研究終點[3] 

盡管現(xiàn)有HPV疫苗對于HPV靶向的感染和疾病有很高的保護效應，目前仍然需要新的疫苗研究。這些研究目標可以包括疫苗接種次數(shù)和方式的改變，二代疫苗的開發(fā)，以及區(qū)域生產(chǎn)商對于生物類似疫苗的開發(fā)（莫非說的是中國？）。作者總結(jié)了現(xiàn)有有關(guān)HPV疫苗研究研究終點的思考，這些研究終點由International Agency for Research on Cancer和美國National Cancer Institute 在2013年9月召集的專家組進行探討和總結(jié)。用于預防宮頸癌的上市有效性研究應用CIN2+作為疾病終點。根據(jù)這些研究的的經(jīng)驗和現(xiàn)有HPV感染的知識，未來新疫苗的有效性研究可以以HPV持續(xù)感染的終點進行安全性改善。HPV持續(xù)感染在CIN2+中更常見，作為主要終點更易重復。免疫橋性研究（immunobridging trials）能夠充分地證實替代性接種針劑研究免疫性非劣勢特點，從而將26歲以下的年齡、生物類似性疫苗和上市后監(jiān)測確認的效應聯(lián)系起來。這些推薦用于推動疫苗的持續(xù)開發(fā)，并確保恰當?shù)陌踩院陀行栽u估。 

　　[1] Herrero R,González P,Markowitz LE. Present status of human papillomavirus vaccine development and implementation [J]. Lancet Oncol . 2015;16(5):e206-e216. 

　　[2] Schiller JT,Müller M. Next generation prophylactic human papillomavirus vaccines [J]. Lancet Oncol. 2015;16(5):e217-e225. 

　　[3] Lowy DR,Herrero R,Hildesheim A. Primary endpoints for future prophylactic human papillomavirus vaccine trials: towards infection and immunobridging [J]. Lancet Oncol. 2015;16(5):e226-e233.