目前的抗病毒治療方案有效的控制了慢性HBV感染，但是還不能徹底根除病毒。近期，Ebert和他的同事們發(fā)現(xiàn)，細(xì)胞凋亡蛋白抑制劑(cIAPs)可以預(yù)防TNF調(diào)控的、被感染的肝細(xì)胞凋亡，cIAP拮抗劑有可能通過促進(jìn)感染細(xì)胞的凋亡，從而達(dá)到治愈HBV的目的，相關(guān)研究成果發(fā)表在2015年7月的《Nature》上。 

控制慢性肝炎病毒感染，預(yù)防嚴(yán)重肝病（例如肝硬化和肝細(xì)胞癌）是過去幾十年來的主要目標(biāo)。在臨床試驗(yàn)中，隨著直接抑制HCV分子的出現(xiàn)，這一目標(biāo)已經(jīng)實(shí)現(xiàn)了一部分，超過90%的HCV患者得以治愈（持續(xù)病毒學(xué)緩解和肝損傷的改善）。盡管核苷酸類似物也能直接有效的抑制HBV的復(fù)制，HBV的治愈仍存在挑戰(zhàn)。確實(shí)，核苷酸類似物在HBV復(fù)制周期的末期起效，使與病毒持續(xù)感染有關(guān)的HBV共價(jià)閉環(huán)DNA (cccDNA)免受傷害。除了直接抑制HBV以外，現(xiàn)在正在探索應(yīng)用刺激和/或恢復(fù)抗病毒免疫的方法來根除慢性HBV感染。 

就這一點(diǎn)而言，應(yīng)用部分控制HBV感染的小鼠模型，Ebert和他的同事們找到了限制根除感染肝細(xì)胞能力的宿主細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子。通過應(yīng)用中和抗體，他們發(fā)現(xiàn)IFN？γ和TNF在控制這些小鼠HBV感染中是必須的，而不是I型IFN。當(dāng)TNF與腫瘤壞死因子受體超家族成員1A(TNFRSF1A 或TNFR1)結(jié)合后，cIAPs通常會(huì)通過激活NFκB通路來促進(jìn)細(xì)胞生存。相反，抑制clAPs可以促進(jìn)細(xì)胞的死亡。Ebert和他的同事們發(fā)現(xiàn)，與野生型小鼠相比，肝特異性cIPA1和完全性cIPA2缺陷的小鼠HBV的控制更加高效快速。 

有趣的是，與黑猩猩和人類中觀察的結(jié)果相反，他們觀察到，HBV特異性CD4 + T細(xì)胞對控制HBV感染是必須的，而不是CD8 + T細(xì)胞。作者們認(rèn)為，在模型中HBV的復(fù)制會(huì)降低MHCI的表達(dá)，因此CD4 + T細(xì)胞要優(yōu)于CD8 + T細(xì)胞。如果這一假說成立，增加IFN？α對抗cIAPs治療是一個(gè)有力的促進(jìn)。總之，小鼠模型和其他模型（人類和黑猩猩）中發(fā)現(xiàn)的差異提示我們不能完全依賴小鼠模型，我們需要進(jìn)一步在人類細(xì)胞模型中進(jìn)行試驗(yàn)來明確這一情況。 

在同時(shí)發(fā)表的另一篇文章中，Ebert和他的同事們應(yīng)用cIAP拮抗劑（包括處于臨床試驗(yàn)中的藥物birinapant）治療HBV感染部分控制的小鼠。他們發(fā)現(xiàn)，治療的小鼠血清HBV DNA清除比未治療的小鼠更快。此外，在應(yīng)用birinapant治療后，他們在所有的C3H小鼠中觀察到了血清HBV DNA的清除。C3H小鼠是一類天生不能控制HBV感染的小鼠。有趣的是，他們發(fā)現(xiàn)，在促進(jìn)血清HBV DNA清除方面，恩替卡韋（一種已經(jīng)被批準(zhǔn)使用的核苷酸類似物）與birinapant聯(lián)用比其中任何一種藥物單用都要有效。Ebert等人發(fā)現(xiàn)，birinapant的抗病毒作用是通過HBV特異性CD4+T細(xì)胞實(shí)現(xiàn)的，是依賴TNF的。HBV誘導(dǎo)HBV特異性全身免疫耐受，檢測birinapant在HBV耐受的動(dòng)物（例如HBV轉(zhuǎn)基因小鼠）中的作用以及檢測免疫耐受的CD4 + T細(xì)胞是否仍能促進(jìn)birinapant的抗病毒作用是非常重要的。 

在對birinapant治療的小鼠的肝臟進(jìn)行分析以后，Ebert和他的同事們發(fā)現(xiàn)，與未治療的小鼠相比，治療的小鼠HbcAg（乙肝核心抗原）陽性的肝細(xì)胞數(shù)量明顯下降，而TUNEL（原位末端標(biāo)記法）陽性的細(xì)胞明顯增加。與未治療的小鼠以及未感染的小鼠相比，應(yīng)用birinapant進(jìn)行治療的小鼠中血清轉(zhuǎn)氨酶濃度和肝臟中T細(xì)胞的數(shù)量有一個(gè)微小的升高，但是沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。因此，Ebert等人總結(jié)，birinapant可以特異性的誘導(dǎo)HBV感染的細(xì)胞凋亡。盡管他們的結(jié)論只是建立在較強(qiáng)的相關(guān)性上，而不是直接的證據(jù)，但是他們發(fā)現(xiàn)一種能夠誘導(dǎo)HBV感染的肝細(xì)胞發(fā)生凋亡的藥物是很吸引人的，可能為HBV的治愈鋪平道路。 

然而，birinapant是如何特異性作用于HBV感染的細(xì)胞仍不清楚。Ebert和他的同事們假設(shè)，它是通過上調(diào)TNFR1在HBV感染的小鼠肝臟中的表達(dá)實(shí)現(xiàn)的。然而，HBV復(fù)制的細(xì)胞表達(dá)更多的TNFR1還缺乏證據(jù)。如果TNFR1上調(diào)是birinapant特異性的關(guān)鍵，那么birinapant應(yīng)該慎用，因?yàn)槠渌黾蛹?xì)胞中TNFR1表達(dá)的信號會(huì)導(dǎo)致其凋亡。或者，如果TNF是由CD4 + T細(xì)胞產(chǎn)生的，HBV？特異性CD4 + T細(xì)胞與感染的肝細(xì)胞之間相互作用產(chǎn)生的免疫突觸有助于促進(jìn)TNF對靶向細(xì)胞的作用(圖1)。這一過程會(huì)導(dǎo)致全身TNF濃度較低，但局部TNF濃度較高，足以激活TNFR1。 

birinapant的應(yīng)用可以促進(jìn)HBsAg（乙肝表面抗原）和anti？HBs（乙肝表面抗體）的早期血清轉(zhuǎn)化（治療開始后7周），而這正是慢性感染患者的初步治療目標(biāo)。考慮到birinapant會(huì)促進(jìn)HBV感染的肝細(xì)胞凋亡，HBsAg的轉(zhuǎn)陰就很容易理解了。然而，anti？HBs不一定會(huì)產(chǎn)生。研究anti？HBs的產(chǎn)生是否是HBV所致的免疫耐受的中斷或者birinapant治療是否能夠激活B細(xì)胞是非常有趣的。此外，作者們沒有提供關(guān)于anti？HBs的持續(xù)時(shí)間的數(shù)據(jù)。Ebert和他的同事們觀察的HBsAg濃度的部分回升提示，anti？HBs的反應(yīng)是短暫的，對于新的HBV感染沒有充分的保護(hù)作用。或者，這一發(fā)現(xiàn)也表明，birinapant會(huì)受到時(shí)間和/或強(qiáng)度的限制。 

此外，Birinapant可以作為目標(biāo)同樣是殺傷感染的肝細(xì)胞的T細(xì)胞治療或疫苗策略的替代方案。然而，為了避免爆發(fā)性肝炎，這樣的治療前最好需要進(jìn)行肝組織活檢，確保HBV感染的肝細(xì)胞數(shù)量（也就是治療后丟失的肝細(xì)胞數(shù)量）比較少。此外，這些治療不適用于免疫耐受期的患者，在此期間大多數(shù)或全部的肝細(xì)胞可能都被感染了。盡管已經(jīng)取得了一些進(jìn)展，尋求非溶細(xì)胞的方法清除cccDNA對于治愈這些免疫耐受的患者、在肝損傷以前進(jìn)行預(yù)防、從而降低慢性乙型肝炎并發(fā)癥相關(guān)的健康治療費(fèi)用仍然非常重要。 

總之，Ebert和他的同事們的文章真的是一種突破性進(jìn)展，是新的HBV治療方案研究的第一步。的確，抑制HBsAg的產(chǎn)生是目前治療的關(guān)鍵。然而，這一步準(zhǔn)確的機(jī)制仍有待于進(jìn)一步研究，尤其是在其他的實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ椭校驗(yàn)檫@里所呈現(xiàn)的所有數(shù)據(jù)都只是在兩個(gè)小鼠模型中獲得的，這兩只小鼠模型中，HBV的復(fù)制都是通過人工途徑誘導(dǎo)的（導(dǎo)入編碼HBV基因的質(zhì)粒）。 

這些數(shù)據(jù)為最近開始的臨床試驗(yàn)提供了引人注意的原理。的確，澳大利亞和新西蘭的 I/IIa期臨床試驗(yàn)(NCT02288208)將評估birinapant在目前正在應(yīng)用替諾福韋或恩替卡韋進(jìn)行抗病毒治療的慢性乙肝患者中的療效。不幸的是，由于神經(jīng)性不良反應(yīng)，這一研究中患者的招募處于停頓狀態(tài)。然而，這些新的發(fā)現(xiàn)有助于未來完全根除HBV。 　　  

原文出處：Lucifora J, Trepo C. Hepatitis: After HCV cure, HBV cure? Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2015 Jul;12(7):376-8. doi: 10.1038/nrgastro.2015.103.