為紀(jì)念數(shù)年來傳染病領(lǐng)域所獲取的最偉大科學(xué)成就，Medscape 近期新鮮出爐了傳染病獎(jiǎng)五大系列評選活動(dòng),，醫(yī)學(xué)新聞網(wǎng)站 Medscape 特邀約翰霍普金斯大學(xué)醫(yī)學(xué)院名譽(yù)醫(yī)學(xué)教授 John G. Bartlett 博士對此進(jìn)行專題撰稿,。

    本文為該五部曲之一：細(xì)數(shù) 1980-2014 疫苗史上最重要發(fā)現(xiàn),。所謂仁者見仁，智者見智,，Bartlett 博士給出了他的個(gè)人觀點(diǎn),，引發(fā)了網(wǎng)友的熱烈反響，現(xiàn)將主要內(nèi)容編譯如下,。

疫苗―人類史上最重要成就

    接種疫苗是傳染病領(lǐng)域內(nèi)一個(gè)非常有效的預(yù)防策略,。美國疾病控制和預(yù)防中心（CDC）通過統(tǒng)計(jì)監(jiān)測數(shù)據(jù)，比較疫苗前,、后時(shí)代（2011-2014）相關(guān)疾病年平均發(fā)病率,，挑選出七大“防病利器”（常稱為“小兒疫苗”），分別為麻疹疫苗,、腮腺炎疫苗,、脊髓灰質(zhì)炎疫苗、風(fēng)疹疫苗,、白喉疫苗,、百日咳疫苗和 b 型流感嗜血桿菌結(jié)合疫苗。

疫苗防病效能數(shù)據(jù)一覽表

    疾病根除與復(fù)現(xiàn)

    2002 年,，美國宣布徹底根除了麻疹,，但如今該疾病卷土重來，且創(chuàng) 20 年來報(bào)告病例數(shù)新高（2014 年 1 月 1日 -2014 年 7 月 3 日病例數(shù) 554 例）,。其中多數(shù)患者為未免疫接種的旅游者,，該人群后來逐漸成為美國本土居民發(fā)生感染的傳播源。

    統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示,，非細(xì)胞性百日咳疫苗的防病效果欠佳,，但這一數(shù)據(jù)可能會(huì)造成一定的誤導(dǎo)，因?yàn)樯钊敕治霭l(fā)現(xiàn),，那些接種疫苗的人群患病嚴(yán)重程度有所降低,，非細(xì)胞性百日咳疫苗還是發(fā)揮一定作用的。

現(xiàn)在美國已徹底消滅了脊髓灰質(zhì)炎,；但有數(shù)據(jù)顯示,，受累其他國家發(fā)病人數(shù)近期激增。故從全球范圍來看消除該疾病的工作依舊嚴(yán)峻,。

    由于上述三種疫苗均為 1980 年以前引入,，所以不在 Medscape 獎(jiǎng)評選入圍名單之內(nèi)。

    候選疫苗名單

    1980 年之后研制上市并入圍最重要疫苗候選名單的,，分別是 B 型流感嗜血桿菌（Hib）結(jié)合疫苗,、肺炎球菌疫苗、乙型肝炎病毒（HBV）疫苗和人乳頭瘤病毒（HPV）疫苗。

值得注意的是,，流感疫苗并不在候選名單內(nèi),，因?yàn)閷⒔磕炅鞲辛餍蓄愋透鳟悾着鞲幸呙缬?1942 年研制成功,，但至今沒有對疫苗免疫作用或到底是否有效達(dá)成共識(shí),。

    Medscape 發(fā)起網(wǎng)絡(luò)調(diào)查，提問“你認(rèn)為自 1980 年以來最重要的疫苗是什么,？”,，同時(shí)給出五個(gè)選項(xiàng)，調(diào)查結(jié)果按網(wǎng)絡(luò)投票比例依次是 HBV 疫苗（43%）,、Hib 疫苗（23%）,、HPV 疫苗（17%）、肺炎球菌疫苗（16%）以及非選項(xiàng)其他疫苗（2%）,。

    肺炎鏈球菌疫苗

    研制肺炎球菌疫苗的偉大先驅(qū) Robert Austrian,，制定了 23 價(jià)多糖疫苗作為肺炎球菌疫苗的最初標(biāo)準(zhǔn)。雖然該疫苗的效價(jià)頗受爭議,，但能夠達(dá)成共識(shí)的卻是可有效預(yù)防侵襲性肺炎球菌的感染,，主要是預(yù)防發(fā)生菌血癥和腦膜炎。

    2000 年兒科開始引進(jìn) 7 價(jià)蛋白結(jié)合的肺炎球菌疫苗（Prevnar7）,，并認(rèn)為該疫苗預(yù)防作用要優(yōu)于多糖疫苗,。Prevnar®7 現(xiàn)已對兒童和成人發(fā)生侵襲性肺炎球菌感染的血清型產(chǎn)生巨大影響，體現(xiàn)出顯著的群體免疫效應(yīng),。這意味著兒童接種疫苗后,，其父輩、祖輩也可因此獲益,。

    這種主要血清型的重新分布與選擇性“逃逸株”（疫苗免疫范圍不包括病毒株類型）有關(guān)，而這種不占主導(dǎo)的“逃逸株”則逐漸成為兒童和成人侵襲性肺炎球菌感染者的優(yōu)勢菌株,。其中,，主要感染的血清型為 19A 和 6C。由于Prevnar7 并不覆蓋這兩種菌株,，因此 2010 年就研制推出了覆蓋 19A 和 6C 菌種的 Prevnar13,。

    事實(shí)證實(shí)，這些疫苗在降低嚴(yán)重肺炎球菌感染方面卓有成效：據(jù)估計(jì)住院患兒人數(shù)減少了 47000 人 / 年,，社區(qū)獲得性肺炎（CAP）住院成人患者減少了 75000 人 / 年,。目前，美國推薦年齡＞65 歲老年人和選擇性患病傾向人群接種多糖疫苗,。

    美國食品和藥物管理局（FDA）批準(zhǔn) Prevnar13 用于＞50 歲成人免疫接種,，但不推薦那些有選擇性免疫缺陷的人群接種。這一規(guī)定可能會(huì)因荷蘭最近完成的 Prevnar13 CAP 成人免疫臨床試驗(yàn)（CAPiTA）結(jié)果而有所改變。

    CAPiTA 總共納入 85000 例≥65 歲成人受試者入組,。最新公布的數(shù)據(jù)顯示,，疫苗覆蓋血清型感染 CAP 減少了45%。該數(shù)據(jù)為美國制定新的成人免疫接種推薦指南提供了重要參考依據(jù),。此外在重要性方面,，肺炎球菌疫苗對侵襲性肺炎球菌感染（尤其是菌血癥）、血清型分布以及 CAP 住院人數(shù),，均產(chǎn)生了重要影響,。

    另外，一個(gè)一直困擾人們的問題是：肺炎鏈球菌在現(xiàn)代醫(yī)學(xué) CAP 發(fā)病中占據(jù)何種地位,？基于青霉素前時(shí)代成千上萬患者的詳實(shí)數(shù)據(jù)顯示,，>80％的 CAP 成人患者病因是肺炎鏈球菌感染，并被 Osler 冠以“引起人類死亡病原體之首”的惡名,。當(dāng)時(shí)隨便問一個(gè)學(xué)生或居民什么引起的 CAP,，十有八九的回答就是“肺炎鏈球菌”。

    然而,，現(xiàn)在美國難以找到類似的發(fā)布數(shù)據(jù),。報(bào)告顯示，過去認(rèn)為引發(fā) CAP 的主要病原體如今卻只引發(fā) 10% 以上的病例（某些國家該菌發(fā)病率可能會(huì)高些,，可能這也間接反映了不同國家間疫苗接種政策的差異）,。那么，其中關(guān)鍵問題就是,，疫苗是一個(gè)關(guān)鍵因素還是一個(gè)偶然因素,。

    HPV 疫苗

    2006 年，美國免疫咨詢委員會(huì)（ACIP）推薦女性接種 HPV 疫苗,，隨后 2009 年開始擴(kuò)展推薦年輕男性同樣接種該疫苗,，旨在預(yù)防宮頸癌、肛門癌和口咽癌,。

    幾乎所有的宮頸癌是由 HPV 感染引起的（美國每年約 12000 例,、全球約 527000 例），致癌主要高危型別是16 和 18 型,，主要經(jīng)性接觸后短期內(nèi)快速感染,；另外，HPV16 和 18 型也可引起男性,、女性約 90% 的肛門癌（全球每年約 28000 例）,。目前大多數(shù)國家推薦 10-14 歲年齡組接種 HPV 疫苗。

獲得 FDA 批準(zhǔn)和 CDC 推薦的兩種疫苗產(chǎn)品分別是針對致癌高危型別 HPV16 和 18 的雙價(jià)疫苗,，以及額外增加了抗 HPV6 和 11（尖銳濕疣的主要原因）的四價(jià)疫苗,。目前，CDC 推薦 11、12 歲男孩或女孩即開始序貫接種 3 劑 HPV 疫苗,。

    美國受疫苗成本和不便性影響,，現(xiàn)接種計(jì)劃推廣緩慢；而澳大利亞似乎制定了一項(xiàng)免疫計(jì)劃,，由政府出資購買疫苗,，對在校學(xué)生進(jìn)行接種。

    雖然這些免疫接種推薦僅歷時(shí) 5 年,，但可看到,，該疫苗在減少宮頸非典型增生和尖銳濕疣發(fā)病方面功不可沒。由于 HPV 疫苗可保護(hù)女性免受宮頸癌的危害,，因此其成功問世是一項(xiàng)令人歡欣鼓舞的科學(xué)突破,；不好的消息則是，發(fā)展中國家尚不能負(fù)擔(dān)得起該疫苗的成本花費(fèi),，而棘手的問題在于這些國家宮頸癌發(fā)病率最高,、也最需要這樣的疫苗。

    B 型流感嗜血桿菌結(jié)合疫苗

    1892 年 Pfeiffer 醫(yī)生最先發(fā)現(xiàn)了 Hib,，當(dāng)時(shí)稱之為“Pfeiffer 桿菌”,，后來命名為“流感嗜血桿菌”。Pfeiffer 在流感患者痰標(biāo)本中可發(fā)現(xiàn)該菌,，所以當(dāng)時(shí)認(rèn)為它是引起流感的病因,。

Hib 可引起 95% 重癥流感嗜血桿菌感染，特別是不足 5 歲的兒童,。疫苗推廣之前,，Hib 在美國及世界范圍內(nèi)是引發(fā)兒童嚴(yán)重感染的主要病原體之一。

    臨床試驗(yàn)證實(shí) Hib 疫苗可有效預(yù)防該菌在上呼吸道定植感染（Hib 感染主要表現(xiàn)）,，隨后 1985 年開始逐漸推廣了 Hib 疫苗接種,。統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，疫苗普及之前,，美國每年約發(fā)生 20000 例侵襲性流感嗜血桿菌感染病例,，主要為不足 5 歲兒童腦膜炎、會(huì)厭炎和肺炎,；美國兒科常規(guī)接種疫苗后，有效改善了該病原體所引發(fā)的侵襲性感染率,，減少率達(dá) 98%,。

    一種疫苗很少有像 Hib 疫苗這樣起效如此之迅速而廣泛的。1980 年,，任何一位兒科住院醫(yī)師接診＜5 歲腦膜炎患兒時(shí),，鑒別診斷時(shí)都會(huì)首先考慮流感嗜血桿菌感染；相比之下，現(xiàn)代醫(yī)療實(shí)踐中,，許多兒科住院醫(yī)生則幾乎從未見過一例這樣的病例,。然而，不幸的消息是,，發(fā)展中國家由于缺少相關(guān)疫苗,，據(jù) WHO 估計(jì)每年因該菌引發(fā)的小兒死亡人數(shù)高達(dá) 350000-700000 例。

    乙肝疫苗

    HBV 感染造成的健康后果是多方面的,。世界范圍內(nèi),，約有 20 億人口感染 HBV，其中 2.4 億人為慢性 HBV 感染,、600000 人每年死于 HBV 引發(fā)的肝病（終末期肝病或肝細(xì)胞性肝癌）。

HBV 可通過母嬰垂直傳播,、不安全注射或輸血,、非保護(hù)性交等途徑傳播，不通過食物或水傳播,?？紤]到這些因素，積極研發(fā)乙肝疫苗是上上之策,，但實(shí)際上并不容易,。HBV 從未在人工培養(yǎng)基上接種成功過，這使得疫苗研發(fā)過程面臨前所未有的挑戰(zhàn),。終于功夫不負(fù)有心人,，Maurice Hilleman 博士成功研制出了乙肝疫苗。

    最初的疫苗是通過分離純化乙肝表面抗原（HBsAg）研制出來的,，即所謂“澳大利亞抗原”,。之所以這樣命名，是因?yàn)樵摽乖畛跏窃诎拇罄麃喭林用裰惺状伟l(fā)現(xiàn)的,。經(jīng)過 Hilleman 博士帶領(lǐng)下人們的不懈努力,，成功獲取了慢性攜帶者體內(nèi)血液中的表面抗原。一代疫苗后來受到污染質(zhì)疑,，引發(fā) HIV 傳播感染風(fēng)波,。

    二代乙肝疫苗是通過重組轉(zhuǎn)染酵母的方法生產(chǎn)成功的，并于 1986 年正式上市,。隨后在 20 實(shí)際 90 年代開展了三代疫苗檢測,，通過使用轉(zhuǎn)染的哺乳動(dòng)物細(xì)胞，其產(chǎn)物具有更強(qiáng)的免疫原性,。

2007 年,，共有 168 個(gè)國家對新生兒或青少年實(shí)施或計(jì)劃推廣 HBV 疫苗,。中國臺(tái)灣是接種計(jì)劃實(shí)施的典范，該地區(qū)過去一度 HBV 感染和肝細(xì)胞肝癌發(fā)病率極高,，隨著普及新生兒 HBV 疫苗接種策略,，＜15 歲兒童感染率從1984 年 9.8% 下降到 1999 年 0.7%；美國 HBV 兒童感染率從 40-100/1000 下降到 1.3/1000,，將近 30 倍,。

    特邀評論員 Bartlett 博士的選擇

    許多人將 Medscape 這次最重要疫苗評選視作 Hib 疫苗和 HBV 疫苗之間，從產(chǎn)品研發(fā)進(jìn)展,、使用推廣策略及文獻(xiàn)影響力等方面的角逐賽,。而 Bartlett 博士認(rèn)為這兩種疫苗都對嚴(yán)重性而患病率高的傳染病產(chǎn)生了深遠(yuǎn)影響，但他個(gè)人則更傾向于 HBV 疫苗理由如下：

1,、HBV 疫苗是至今唯一一種針對人工培養(yǎng)基無法成功培養(yǎng)出來的病原體所研制的疫苗,；

2、HBV 疫苗是首次針對性傳播疾病病原體研制成功的疫苗,；

3,、該疫苗的推廣實(shí)施看起來已對改善死亡率方面產(chǎn)生了極大的作用；

4,、這是首次針對預(yù)防癌癥做出貢獻(xiàn)的疫苗,。