開篇語
創(chuàng)新是推動國家與民族向前發(fā)展的重要力量,。十八大以來，以習(xí)近平同志為總書記的黨中央提出了創(chuàng)新驅(qū)動發(fā)展戰(zhàn)略,。廣東省委十一屆四次全會上,，中共中央政治局委員、省委書記胡春華作出明確部署,，將創(chuàng)新驅(qū)動發(fā)展戰(zhàn)略作為推動廣東經(jīng)濟(jì)結(jié)構(gòu)調(diào)整和產(chǎn)業(yè)轉(zhuǎn)型升級的核心戰(zhàn)略,。
在這個核心戰(zhàn)略中，廣東科學(xué)家發(fā)揮著重要作用,，他們站在“智高點(diǎn)”,，為創(chuàng)新驅(qū)動提供智力和技術(shù)支持。從今天起,，南都推出廣東科學(xué)家智高點(diǎn)系列報道,，集中展示他們在科學(xué)前沿的新發(fā)現(xiàn)。
悶熱午后,，蟬鳴不斷,。一陣鈴聲攪動惱人的暑氣，聽了電話那頭的檢測結(jié)果,，李華(化名)覺得整個人涼快起來,，禁不住感慨：“終于可以睡個好覺了?！边@名湖南中年男子此前幾乎跑遍湖南大醫(yī)院,。因患有慢性鼻炎，近來又出現(xiàn)頭痛等癥狀,，他懷疑自己得了鼻咽癌,，大半年都睡不好，最后醫(yī)生建議他到廣州做鼻咽癌風(fēng)險預(yù)警芯片,。
7月5日,，李華的檢測報告出爐，風(fēng)險評估綜合得分不到1分。得知自己患鼻咽癌的可能性不到萬分之一,，他心頭的魔障消散無蹤,。
鼻咽癌別名“廣東瘤”，這一病名被提出已經(jīng)142年,。全球80%的鼻咽癌病例發(fā)生在中國,，尤其是華南地區(qū)的廣東等省份。今年鼻咽癌風(fēng)險預(yù)警芯片面世,，讓科學(xué)預(yù)測鼻咽癌成為可能,。開發(fā)這個芯片的中山大學(xué)腫瘤防治中心團(tuán)隊(duì)，正謀劃一件大事――啟動鼻咽癌疫苗的研制,。這意味著,，廣東科學(xué)家們對鼻咽癌長達(dá)半世紀(jì)的圍剿進(jìn)入全新階段。
測基因
預(yù)警芯片前移阻擊“陣線”
在以閔華慶教授為代表的老前輩研究基礎(chǔ)上,，曾益新院士課題組對鼻咽癌進(jìn)行了大樣本,、全方位、多層次系統(tǒng)的病因?qū)W研究,，歷時5年,，預(yù)警芯片終于成功問世。目前為止已檢測的100多人中,，發(fā)現(xiàn)了5例高危個體,、10多例中危個體。
如果說李華有點(diǎn)杯弓蛇影,，那么來自廣東的張霞(化名)恐慌得更有根據(jù),。眼看兄弟姐妹接連罹患鼻咽癌，她非?？謶?，經(jīng)常主動去做鼻咽部活檢和M R (磁共振)。每次活檢都要夾取一小塊組織,，這并不好受,。直到做鼻咽癌風(fēng)險預(yù)警芯片得出低危結(jié)果，她才放下心中大石,，她的基因并非高風(fēng)險易感型,，意味著她脫離了家族遺傳的魔咒。
自今年3月鼻咽癌風(fēng)險預(yù)警芯片投用以來,，大約有20 %的患者像李華,、張霞一樣，抱著消除顧慮的目的而來,。該項(xiàng)檢測最主要的作用是提早發(fā)現(xiàn)腫瘤萌芽,，甚至避免發(fā)病,。目前為止已檢測的100多人中，發(fā)現(xiàn)了5例高危個體,、10多例中危個體,。
鼻咽癌風(fēng)險預(yù)警檢測并不復(fù)雜，大多只要2毫升唾液,，歷經(jīng)實(shí)驗(yàn)室4道流程：提取DNA,、檢測DNA質(zhì)量、配制試劑及上機(jī)檢測,、數(shù)據(jù)分析及分值綜合評估,，風(fēng)險評分就出爐。對低危,、中危,、高危人群及患者的不同情況，醫(yī)生會給出具體解讀和建議,。
進(jìn)行芯片檢測的實(shí)驗(yàn)室地址在廣州越秀區(qū)建設(shè)六馬路青菜崗21號大院5號樓4樓―――中山大學(xué)腫瘤防治中心的預(yù)防醫(yī)學(xué)部,，阻擊鼻咽癌的新“戰(zhàn)場”,。
這里曾是交通醫(yī)院舊址,，4年前整體移交給中大腫瘤防治中心。當(dāng)時醫(yī)院臨床用房非常緊張,，很多科室得租用空軍醫(yī)院的床位,，這3棟小紅樓顯得尤為搶手。不少職工還記得,，當(dāng)時醫(yī)院打算在這里成立預(yù)防醫(yī)學(xué)部,，這一計(jì)劃在當(dāng)年的職工大會上引起爭議。
“一些醫(yī)生提出希望能用在臨床上,，緩解一床難求的情況,。”當(dāng)時的院領(lǐng)導(dǎo)們在職代會上耐心說服職工,，提出腫瘤醫(yī)學(xué)工作重心要往前移,，從偏重于“治”轉(zhuǎn)變到“防治”并重，最終獲得職工代表多數(shù)人同意,。
鼻咽癌預(yù)防如此受重視,，是有原因的。因?yàn)楸茄拾┎∽兾恢梅浅ｋ[蔽,，患者難以發(fā)現(xiàn),，臨床上70%的病人發(fā)現(xiàn)時已經(jīng)是中晚期，如果能早期發(fā)現(xiàn),，五年生存率可達(dá)90%以上,。因此,，早預(yù)防、早發(fā)現(xiàn),、早治療成為中大腫瘤防治中心鼻咽癌團(tuán)隊(duì)的核心目標(biāo),。
鼻咽癌風(fēng)險預(yù)警芯片正是他們多年努力的結(jié)晶。在以閔華慶教授為代表的老前輩研究基礎(chǔ)上,，曾益新院士課題組對鼻咽癌進(jìn)行了大樣本,、全方位、多層次系統(tǒng)的病因?qū)W研究,，近年相繼發(fā)現(xiàn)一些鼻咽癌易感基因點(diǎn)位,，并確認(rèn)人類白細(xì)胞抗原(H L A )基因與鼻咽癌發(fā)病風(fēng)險有關(guān)，確立了11個和鼻咽癌發(fā)病密切相關(guān)的基因位點(diǎn)和1個E B病毒亞型位點(diǎn),，為鼻咽癌風(fēng)險預(yù)警打下基礎(chǔ),，歷時5年，預(yù)警芯片終于成功問世,。
現(xiàn)在芯片檢測價格為900多元,。中大腫瘤防治中心分子診斷科主任及防癌體檢中心主任邵建永教授表示，他們正努力降低費(fèi)用,，希望未來降到500元左右,。
探環(huán)境
5年收集2000病例對照尋找病因
科學(xué)家們除了阻擊鼻咽癌本身，還在阻擊與鼻咽癌相關(guān)的歧視,?；剂吮茄拾┦遣皇蔷蜐M嘴EB病毒，還會傳染給他人呢,？賈衛(wèi)華團(tuán)隊(duì)牽頭進(jìn)行的一項(xiàng)歷經(jīng)3年的對照研究發(fā)現(xiàn),，鼻咽癌病人口腔內(nèi)的EB病毒數(shù)量比對照組的健康人群還少。
鼻咽癌發(fā)病除了遺傳基因和病毒感染,，還有環(huán)境因素,，包括生活方式、飲食習(xí)慣等,。要想有所突破,，就要依靠流行病學(xué)研究。
廣東科學(xué)家建立的鼻咽癌流行病學(xué)研究隊(duì)伍,，即便在全球范圍內(nèi)也是最強(qiáng)大的鼻咽癌科研隊(duì)伍之一,。曾益新院士、曾毅院士與美國哈佛大學(xué)聯(lián)合申請到N IH (美國國立衛(wèi)生研究院)項(xiàng)目,，組織了大型的鼻咽癌病例對照尋找病因的研究,。
該項(xiàng)目被稱為“基因-環(huán)境-EB病毒交互作用與鼻咽癌發(fā)病的關(guān)系研究”，2008年啟動,，歷時5年,，收集了2000例病例以及2000例對照,。團(tuán)隊(duì)在廣西、廣東搜集了病人和對照組廣泛的材料,，包括血液,、口水、頭發(fā),、指甲,，問卷調(diào)查包括職業(yè)、飲食習(xí)慣,、體重,、婚育、疾病狀況等一系列生活及環(huán)境因素,。
該項(xiàng)目已經(jīng)進(jìn)入數(shù)據(jù)清理階段,，下一步將進(jìn)行遺傳、病毒,、環(huán)境等多方交互作用的分析,。“它們是怎么交互作用的,？是1+1=3,，還是=7、8或20,？”中大腫瘤防治中心腫瘤預(yù)防研究室主任曹素梅介紹,，最終目的是希望能具體分析到例如經(jīng)常吃咸魚在病因里占多大比例,，畫出一個清晰的網(wǎng)絡(luò)圖譜,，把癌變的每個步驟環(huán)節(jié)變化梳理清楚。
如此高水平的國際合作在改革開放前還很少見,。上世紀(jì)70年代,，鼻咽癌研究進(jìn)入國際科學(xué)家視野，法國,、瑞典等國科學(xué)家與高發(fā)地區(qū)香港的團(tuán)隊(duì)合作,。在內(nèi)地，曾擔(dān)任中國疾病預(yù)防控制中心病毒病預(yù)防控制所院士實(shí)驗(yàn)室主任的中科院院士曾毅1973年開始進(jìn)行“鼻咽癌與EB病毒關(guān)系”的研究,。
時隔30多年,，圍剿鼻咽癌的主戰(zhàn)場已經(jīng)轉(zhuǎn)移到了廣東。中大腫瘤防治中心就有全球最大的鼻咽癌標(biāo)本庫,，多達(dá)十萬份,。這是一個集全中心鼻咽癌研究團(tuán)隊(duì)合力建成的研究平臺，從1997年開始建設(shè),，積累了18年,，成為鼻咽癌科研的基石,。
標(biāo)本庫位于中大腫瘤中心大樓，里面有很多“冰箱”,，這些“冰箱”名叫細(xì)胞凍存器,。最珍貴的鼻咽癌標(biāo)本保存在-170℃的細(xì)胞凍存器里，以便讓細(xì)胞保持活性,。這里有最先進(jìn)的全自動化核酸提取工作站,，一個技術(shù)人員2小時就能提取96個樣本進(jìn)行全自動核酸定量和分裝，普通人工操作一天一般只能處理數(shù)十個樣本,。
標(biāo)本庫的負(fù)責(zé)人是今年年初剛榮膺第11屆中國青年女科學(xué)家獎的賈衛(wèi)華,，她的研究方向之一就是腫瘤分子流行病學(xué)。
2012年,，賈衛(wèi)華團(tuán)隊(duì)和曾木圣團(tuán)隊(duì)也對環(huán)境因素,、EB病毒與鼻咽癌三者間的關(guān)系進(jìn)行聯(lián)合攻關(guān)，發(fā)現(xiàn)吸煙不僅增加鼻咽癌發(fā)病風(fēng)險,，而且能夠促進(jìn)EB病毒激活,，并提出了一條新的鼻咽癌病因?qū)W通路：吸煙通過激活EB病毒協(xié)同導(dǎo)致鼻咽癌的發(fā)生。
科學(xué)家們除了阻擊鼻咽癌本身,，還在阻擊與鼻咽癌相關(guān)的歧視,。
賈衛(wèi)華發(fā)現(xiàn)一個很有意思的現(xiàn)象，在廣東鄉(xiāng)下,，村民喜歡打牌,，一旦有人患鼻咽癌，這個人就會被推出打牌的圈子,，遭遇各種排斥,。因?yàn)榇迕裰繣B病毒通過唾液傳播，就認(rèn)為患者會把EB病毒傳染給他們,。
這種歧視并非只有廣東存在,。早在上世紀(jì)70年代，曾毅院士在廣西做流行病研究時就發(fā)現(xiàn),，當(dāng)?shù)匾恍├习傩丈踔涟驯茄拾┎∪怂偷缴缴?，讓他們住在帳篷里，每天送飯給他們吃,，直到他們死亡,。如今早期鼻咽癌患者五年生存率約為90%，但是對于近距離唾沫傳染,，仍有不少老百姓非?？謶帧?/span>
那么,，患了鼻咽癌是不是就滿嘴E B病毒,，還會傳染給他人呢,？之前沒有人研究過。賈衛(wèi)華團(tuán)隊(duì)牽頭進(jìn)行了這項(xiàng)具有重要公共衛(wèi)生意義的課題,。
令人驚訝的是,，歷經(jīng)3年的對照研究，賈衛(wèi)華團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn),，鼻咽癌病人口腔內(nèi)的EB病毒數(shù)量比對照組的健康人群還少,。再進(jìn)一步對鼻咽癌病人的近親，包括配偶,、子女,、父母和兄弟姐妹進(jìn)行研究，也沒有發(fā)現(xiàn)這些親屬的EB病毒感染率增高,，而是與普通人群無異,。這項(xiàng)研究成果即將收尾并將發(fā)表論文。
斗病毒
發(fā)現(xiàn)E B病毒高危亞型和低危亞型
課題組從2003年到2010年花了整整7年,，直到有天晚上,，實(shí)驗(yàn)室里一名學(xué)生不小心看錯小數(shù)點(diǎn)，把數(shù)倍的細(xì)胞數(shù)量加進(jìn)實(shí)驗(yàn)器皿,。結(jié)果,，第二、三天多出的細(xì)胞成了團(tuán),，然后發(fā)現(xiàn)EB病毒居然特別容易感染這一團(tuán)一團(tuán)的細(xì)胞,，終于建立了病毒易感的癌前狀態(tài)模型。
如果說風(fēng)險預(yù)警芯片是在人群中尋找高危人群,，提出針對性的健康管理方案,，那么阻斷鼻咽癌的發(fā)生，就是一條更艱難的阻擊路線,。
1964年EB病毒被發(fā)現(xiàn),，隨后科學(xué)家發(fā)現(xiàn)EB病毒感染與鼻咽癌息息相關(guān),，而EB病毒主要通過唾液傳播,。奇怪的是，全球95%以上的成人都感染了EB病毒,，它會潛伏在人體的B淋巴細(xì)胞中,。
中大腫瘤防治中心的研究人員在種類繁多的EB病毒中，發(fā)現(xiàn)兩廣地區(qū)常見的EB病毒特殊亞型更容易導(dǎo)致鼻咽癌,。上世紀(jì)70年代,，當(dāng)時的全國死因調(diào)查發(fā)現(xiàn)，廣東四會和中山的鼻咽癌死亡率很高,。以四會為例,，鼻咽癌發(fā)病率達(dá)十萬分之三十,，幾乎是全球最高的地區(qū)。
在中大腫瘤防治中心,，曾木圣領(lǐng)銜的課題組一直在研究：如何阻斷E B病毒的感染,？其中，E B病毒如何啟動癌變過程,，把一個正常細(xì)胞變成癌細(xì)胞,，一直是謎團(tuán)。
人體細(xì)胞有自我防衛(wèi)能力,，當(dāng)病毒入侵,，細(xì)胞會把病毒趕出去?！癊B病毒在進(jìn)化中也變聰明,，會克服各種排斥，不被細(xì)胞發(fā)現(xiàn),，進(jìn)而跟細(xì)胞和平共處,。”這名長江學(xué)者特聘教授研究的就是細(xì)胞的抗病毒機(jī)制,，以及EB病毒如何逃離細(xì)胞排斥,。
曾木圣把病毒進(jìn)入細(xì)胞比喻成它住進(jìn)了一個“房子”，正常的細(xì)胞有生命周期,，會衰老和死亡,，但病毒不想挪窩，希望這個細(xì)胞長生不老,，“房子”不會倒掉,，就會用很多調(diào)控手段來改造這個“房子”，也就是把一個正常的細(xì)胞改造成一個腫瘤細(xì)胞,。
曾木圣琢磨的是,，怎么把病毒從這個“房子”里趕走。
例如,，把“房梁”拆掉,，“房子”就沒辦法永遠(yuǎn)住下去。再如,，假設(shè)“房子”里只能住3個病毒,，讓病毒變成1000個，把“房子”擠破,，讓病毒到“房子”外面,，醫(yī)生就能用不同的藥物殺死它。
一個更重要的“殺手锏”，是研究EB病毒如何住進(jìn)“房子”里,。
盡管EB病毒被發(fā)現(xiàn)了半世紀(jì),，但它如何感染上皮細(xì)胞，至今仍不清楚,。要研究如何把一個正常細(xì)胞變成病毒易感染的細(xì)胞,，得先建立一個癌前狀態(tài)的模型，單建立和優(yōu)化這個模型,，課題組從2003年到2010年就花了整整7年,。
這當(dāng)中，曾木圣不記得試了多少方法,，但都看不到希望,。直到有天晚上，實(shí)驗(yàn)室里一名學(xué)生不小心看錯小數(shù)點(diǎn),，把數(shù)倍的細(xì)胞數(shù)量加進(jìn)實(shí)驗(yàn)器皿,。結(jié)果，第二,、三天細(xì)胞發(fā)生變化,，多出的細(xì)胞成了團(tuán)，然后發(fā)現(xiàn)EB病毒居然特別容易感染這一團(tuán)一團(tuán)的細(xì)胞,，終于建立了病毒易感的癌前狀態(tài)模型,。
通過這個模型，這兩年他們發(fā)現(xiàn)了幾個與感染有關(guān)的受體或關(guān)鍵調(diào)控分子,。今年年初,，他們發(fā)現(xiàn)可介導(dǎo)EB病毒感染鼻咽上皮細(xì)胞的關(guān)鍵因子―――N RP1。
過去治療鼻咽癌要么放療要么化療,，沒什么特異性,，上述發(fā)現(xiàn)為研發(fā)EB病毒疫苗提供了新思路?！拔覀兛梢栽诖嘶A(chǔ)上,，研發(fā)以N R P1為靶點(diǎn)的抗EB病毒感染的小分子抑制劑和抗體，為實(shí)現(xiàn)更優(yōu)化的個體化防治打下基礎(chǔ),?！?/span>
在前期研究的基礎(chǔ)上，研制鼻咽癌疫苗或許不是夢,。
中國科學(xué)院院士,、華南腫瘤學(xué)國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室主任曾益新率領(lǐng)研究團(tuán)隊(duì)啟動了鼻咽癌疫苗研究，意味著這場鼻咽癌阻擊戰(zhàn)進(jìn)入新階段,。
中大腫瘤防治中心已構(gòu)建一個綜合學(xué)術(shù)組，今年秋季,，曾木圣將協(xié)調(diào)建立鼻咽癌疫苗全國專家協(xié)作組,，屆時將由曾益新院士領(lǐng)銜協(xié)作組展開疫苗研究?，F(xiàn)在已經(jīng)有廣東、福建,、湖南,、香港等與疫苗研發(fā)相關(guān)的多個領(lǐng)域科學(xué)家初步組建了團(tuán)隊(duì)。能安心研究,、不計(jì)成本和要求,，是進(jìn)入團(tuán)隊(duì)的基本門檻，因?yàn)闆]有政府的資金支持,，全憑興趣和能力,。
曾益新院士介紹，該課題組即將在國際上發(fā)表新的重要研究進(jìn)展―――他們發(fā)現(xiàn)了EB病毒的高危亞型和低危亞型,，這為研發(fā)鼻咽癌疫苗提供了基礎(chǔ),。曾益新課題組助理研究員徐淼解釋，這就類似H PV高危亞型的發(fā)現(xiàn)一樣,，H PV高危亞型的發(fā)現(xiàn),，是宮頸癌篩查以及宮頸癌疫苗研制的基礎(chǔ)。談到疫苗何時能進(jìn)入臨床,，曾木圣認(rèn)為：“最起碼需要8到10年”,。
這將是一場漫長的戰(zhàn)爭。
TA們是誰
曾益新院士團(tuán)隊(duì)
中山大學(xué)腫瘤防治中心鼻咽癌研究團(tuán)隊(duì),，領(lǐng)頭人曾益新院士
●鼻咽癌遺傳學(xué)研究：曾益新院士,、貝錦新教授
●EB病毒在鼻咽癌發(fā)病中的研究：
a)曾益新院士、徐淼助理研究員―――研究鼻咽癌相關(guān)EB病毒亞型
b)曾木圣教授――― 研究EB病毒受體
●鼻咽癌現(xiàn)場以及鼻咽癌病因?qū)W流行病學(xué)研究
a)曾益新院士―――承擔(dān)美國NIHRO1項(xiàng)目聯(lián)合負(fù)責(zé)人
b)賈衛(wèi)華教授―――基因-環(huán)境- EB病毒對鼻咽癌發(fā)生的交互作用研究
c)曹素梅副教授―――承擔(dān)一項(xiàng)和NCI的鼻咽癌篩查和早診的國際合作項(xiàng)目
d)柳青教授―――負(fù)責(zé)NIHRO1項(xiàng)目鼻咽癌病例對照研究現(xiàn)場工作
●鼻咽癌轉(zhuǎn)化研究：曾益新院士,、邵建永教授―――鼻咽癌發(fā)病風(fēng)險預(yù)測芯片開發(fā)和應(yīng)用
●標(biāo)本庫建設(shè)：賈衛(wèi)華教授―――全世界最大的鼻咽癌標(biāo)本庫
最新成果
●曾益新院士,、曾毅院士與美國哈佛大學(xué)聯(lián)合進(jìn)行的大型鼻咽癌病例對照尋找病因研究進(jìn)入數(shù)據(jù)清理階段，下一步將進(jìn)行遺傳,、病毒,、環(huán)境等多方交互作用的分析。
●EB病毒如何感染上皮細(xì)胞,？今年年初,，曾木圣團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)可介導(dǎo)E B病毒感染鼻咽上皮細(xì)胞的關(guān)鍵因子―――NRP1。
●曾益新院士課題組即將在國際上發(fā)表新的重要研究進(jìn)展―――他們發(fā)現(xiàn)了EB病毒的高危亞型和低危亞型,，為研發(fā)鼻咽癌疫苗提供了基礎(chǔ),。