艾滋病病毒為何成為大家族
更新時(shí)間：2015-07-14 08:42:34點(diǎn)擊次數(shù)：2243次字號(hào)：T|T
中國(guó)科學(xué)院昆明動(dòng)物研究所的一個(gè)研究團(tuán)隊(duì)上月在學(xué)術(shù)期刊《艾滋病研究和人類(lèi)逆轉(zhuǎn)錄病毒》上發(fā)表了一篇論文，介紹了對(duì)在緬甸北部發(fā)現(xiàn)的一株新艾滋病病毒（HIV）的測(cè)序結(jié)果。研究人員認(rèn)為，這一變異病毒株比之前最復(fù)雜的各種HIV-1病毒株亞型還要復(fù)雜，是迄今為止世界上最復(fù)雜的HIV。
目前，艾滋病病毒在世界范圍內(nèi)已共有亞型237種。由于HIV有天生的易變性，未來(lái)的亞型還會(huì)不斷增多。這株最復(fù)雜HIV病毒株的出現(xiàn)提示我們，人體免疫系統(tǒng)識(shí)別和抗御新的變異病毒株依然面臨巨大的考驗(yàn)，也對(duì)艾滋病防治提出了新的挑戰(zhàn)。
艾滋病毒擁有“善變的馬甲”
艾滋病病毒（HIV）自1983年首次被發(fā)現(xiàn)至今，以極快的速度在發(fā)生變異，目前在世界范圍內(nèi)已有亞型237種。由于HIV有天生的易變性，未來(lái)的亞型還會(huì)不斷增多，中國(guó)研究人員測(cè)序研究的這株最復(fù)雜的HIV病毒株就是證明。
這一病毒株是2008年一位緬甸籍長(zhǎng)途卡車(chē)司機(jī)從云南入境時(shí)被發(fā)現(xiàn)的，因而命名為08mLDTD011。08指的是2008年，m指的是緬甸（Myanmar），LDTD指的是長(zhǎng)途卡車(chē)司機(jī)（Long-DistanceTruckDriver），011是后續(xù)編號(hào)。
中國(guó)研究人員直接從患者的血漿中提取出病毒的RNA（核糖核酸），并經(jīng)過(guò)逆轉(zhuǎn)錄和擴(kuò)增，獲得相關(guān)基因序列，進(jìn)行了測(cè)序和分析。
HIV與人類(lèi)免疫系統(tǒng)有著“道高一尺、魔高一丈”的較量，為了避免人體免疫系統(tǒng)的追殺，HIV便在自己的外殼和包膜的蛋白成分上頻頻重組和變化，換成不同的“馬甲”，讓人體免疫系統(tǒng)無(wú)法識(shí)別，從而逃避免疫系統(tǒng)的追殺。
要了解HIV的復(fù)雜性，首先需要知道HIV的分類(lèi)。
國(guó)際病毒分類(lèi)委員會(huì)（ICTV）根據(jù)在全球流行的HIV血清學(xué)反應(yīng)和病毒核酸序列測(cè)定，把HIV分為HIV-1和HIV-2兩大類(lèi)。目前世界各地的艾滋病主要由HIV-1引起。HIV-2引發(fā)的艾滋病大都在西非流行，其致病力低于HIV-1，傳播速度也比HIV-1慢。
HIV-1和HIV-2在基因序列上差異很大，核苷酸序列只有45%的同源性，它們的包膜糖蛋白常常不能引起交叉免疫反應(yīng)。
成員最多當(dāng)屬HIV-1譜系
在這一最復(fù)雜HIV病毒株發(fā)現(xiàn)之前，HIV-1型病毒一直是艾滋病毒家族中最為紛繁復(fù)雜的一族。
HIV-1有9個(gè)基因（gag、pol、vif、vpr、tat、rev、vpu、env、nef），其中7種都為調(diào)節(jié)基因。國(guó)際病毒分類(lèi)委員對(duì)它們有更細(xì)的分類(lèi)，分為組、亞型、亞亞型和流行重組型。
根據(jù)其包膜蛋白上的“馬甲”類(lèi)型和編碼其外殼蛋白的基因序列，國(guó)際病毒分類(lèi)委員把HIV-1分為3個(gè)組：M組（主要組）、O組（外圍組）和N組（新組或非M非O組）。
O組是1990年從喀麥隆和加蓬的HIV感染者身上分離到的，與M組其他亞型的氨基酸序列只有50%的同源性。N組是2001年從2例喀麥隆病人身上分離到的，在HIV的系統(tǒng)樹(shù)上既不屬于M組，也不屬于O組，是一組新病毒，故稱(chēng)N組。
在HIV-1的M、O、N組中，M組的病毒對(duì)人類(lèi)健康構(gòu)成的威脅最嚴(yán)重，因?yàn)檫@組病毒在全世界范圍內(nèi)廣泛流行，而HIV-1的O組、N組和HIV-2型只局限在非洲某些地區(qū)流行。由于HIV-1M組的基因類(lèi)型比較多，而且對(duì)人類(lèi)健康危害較大，因此HIV-1的分類(lèi)主要針對(duì)HIV-1M組。依據(jù)env基因序列，HIV-1M組又可分為A、B、C、D、E、F、G、H、I、J等10個(gè)亞型。
由于HIV-1有很高的重組頻率，能迷惑人體的免疫系統(tǒng)，對(duì)人的致病性較強(qiáng)，因此研究人員和臨床醫(yī)生特別重視不同基因型的HIV所導(dǎo)致的艾滋病。現(xiàn)在，中國(guó)研究人員檢測(cè)到的最新和最復(fù)雜的08mLDTD011就是這樣一種病毒株，它當(dāng)然屬于HIV-1。
由于中緬邊境地區(qū)跨國(guó)人員交流頻繁，這一地區(qū)流行的HIV病毒株的重組也會(huì)頻頻發(fā)生，因此除了08mLDTD011外，還可能會(huì)有更復(fù)雜的病毒株出現(xiàn)，使得人體的免疫系統(tǒng)更難識(shí)別和抗御新的變異病毒株，這也對(duì)艾滋病防治提出了新的挑戰(zhàn)。
當(dāng)然，復(fù)雜病毒的出現(xiàn)只是意味著新病毒可能對(duì)免疫系統(tǒng)的抵抗能力增強(qiáng)，但并不意味著新病毒的致病性最強(qiáng)，或毒力最大。目前，研究人員尚未測(cè)定這一新發(fā)現(xiàn)的病毒株的毒力有多強(qiáng)。只是新病毒的發(fā)現(xiàn)，讓中國(guó)防治艾滋病的任務(wù)更加艱巨。
新成員頻頻出現(xiàn)的機(jī)理
現(xiàn)在，研究人員對(duì)于HIV的來(lái)源有了比較認(rèn)同的結(jié)論，HIV-1來(lái)自于非洲黑猩猩，HIV-2來(lái)自于非洲黑白眉猴，它們是跨過(guò)種屬屏障從猴、猩猩傳播到人，可能的途徑是當(dāng)?shù)厝瞬妒踌`長(zhǎng)類(lèi)動(dòng)物，從而讓靈長(zhǎng)類(lèi)動(dòng)物身上的艾滋病病毒（SIV）傳播到人身上，并進(jìn)化為HIV。
HIV與SIV一樣，入侵人體后并非是整個(gè)病毒都進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)部，而是在人的細(xì)胞表面留存一小段來(lái)自病毒蛋白質(zhì)的多肽。這些多肽通常會(huì)被人體細(xì)胞的組織相容性復(fù)合物（MHC）結(jié)合在細(xì)胞表面。這樣就把有外來(lái)微生物入侵的信息傳遞給T淋巴細(xì)胞，然后這些被入侵的細(xì)胞會(huì)被免疫系統(tǒng)標(biāo)記，最后被免疫系統(tǒng)清除。這也導(dǎo)致了HIV與人體免疫系統(tǒng)的較量。一方面，HIV會(huì)頻頻發(fā)生變化，不讓免疫系統(tǒng)標(biāo)記它并清除它。HIV變化的目的就是讓組織相容性復(fù)合物不能與其結(jié)合以便標(biāo)記它。因此，人體細(xì)胞的組織相容性復(fù)合物也需要隨著HIV的變化而變化，才能把HIV入侵的信息傳遞給機(jī)體免疫系統(tǒng)。
組織相容性復(fù)合物也是一個(gè)大家族，也會(huì)有多種變體，以應(yīng)對(duì)和結(jié)合變化的HIV。例如，人類(lèi)白細(xì)胞抗原B基因編碼的蛋白就是組織相容性復(fù)合物（MHC）家族中的一員，而且還存在著上千種不同的變種。
HIV與人體免疫系統(tǒng)的攻防戰(zhàn)其實(shí)源于SIV。美國(guó)斯坦福大學(xué)醫(yī)學(xué)院的助理教授艾米利?羅布威斯基及其同事在非洲貢貝國(guó)家公園對(duì)坦桑尼亞大猩猩進(jìn)行研究，獲得了SIV與組織相容性復(fù)合物共同進(jìn)化的證據(jù)。他們采集了三個(gè)大猩猩群體的DNA樣本，并分析了它們的MHC家族基因信息。
在大猩猩群體中，也存在著一種與HIV類(lèi)似的類(lèi)人猿免疫缺陷病毒（SIV）。但在貢貝國(guó)家公園的大猩猩群體SIV的感染率卻很低。
原因何在呢？研究人員發(fā)現(xiàn)，大猩猩攜帶的Patr-B基因和人的HLA-B相似，能抑制SIV。這兩種特殊基因的蛋白產(chǎn)物都能與HIV和SIV多肽結(jié)合，能把病毒入侵的信息及時(shí)傳遞到機(jī)體的免疫系統(tǒng)，從而動(dòng)員免疫系統(tǒng)攻擊HIV和SIV。
這也意味著，靈長(zhǎng)類(lèi)動(dòng)物已經(jīng)與SIV抗?fàn)幜藥装偃f(wàn)年之久，并產(chǎn)生了擺脫機(jī)體免疫系統(tǒng)識(shí)別的多變能力和特性。到今天，HIV也同樣具有相同的能力和特性。例如，在HIV包膜蛋白的env基因和編碼HIV外殼蛋白的gag基因序列上進(jìn)行變化，讓機(jī)體免疫系統(tǒng)難以識(shí)別它們。而多變的結(jié)果也使得HIV家族不斷增添新成員，產(chǎn)生了更多的亞型病毒。因此，HIV的多變性其實(shí)來(lái)源于SIV的多變性，兩者有著進(jìn)化上的淵源。
如何識(shí)別HIV家族樹(shù)
由于HIV不斷變化形成更多的亞型和亞亞型，因而人體內(nèi)的免疫系統(tǒng)和人們研制的藥物也必須要隨著HIV的變化而變化，否則就不可能抑制HIV，更談不上戰(zhàn)勝艾滋病。例如，迄今研究人員已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，HIV有237種亞型，從理論上講，如果要使藥物有效，就必須研發(fā)237種藥物。
但是，研究人員可以從HIV的相似性入手來(lái)研發(fā)藥物，因此一種藥物可能抗御幾十種或上百種HIV。例如，美國(guó)洛克菲勒大學(xué)分子免疫學(xué)實(shí)驗(yàn)室的弗洛里安?克萊因等人研制了一種抗體，稱(chēng)為3BNC117，可以廣泛抑制237種HIV毒株中的195種。但是，這已經(jīng)是治療艾滋病最有效和作用最廣泛的藥物了。
問(wèn)題的關(guān)鍵是，如果能追蹤到HIV的家族樹(shù)，把相同和相似的亞型歸到一類(lèi)或一大類(lèi)中，就可以研發(fā)出抗HIV的更廣譜的藥物。現(xiàn)在研究人員認(rèn)為，如果兩株分離的HIV遺傳物質(zhì)的核酸序列越接近，它們可能越晚從共同的祖先那里分開(kāi)，也就是說(shuō)，它們有更多的相似性，親緣關(guān)系就越近。因此，研究人員就可以追蹤到HIV的傳播擴(kuò)散方式，進(jìn)而研發(fā)針對(duì)性更強(qiáng)和殺傷力更廣譜的藥物。
現(xiàn)在，研究人員認(rèn)為，如果兩個(gè)人攜帶的HIV的核酸序列差異小于1.5%，很可能這兩個(gè)人來(lái)自于同一個(gè)傳染群體，他們身上的HIV更具有親緣性。因?yàn)椋琀IV在傳代過(guò)程中的突變率是恒定的，因此，可以設(shè)計(jì)相似的藥物來(lái)抗御這兩種HIV。更重要的是，研究人員可以據(jù)此構(gòu)建一個(gè)生物分子鐘，來(lái)推算攜帶者是何時(shí)感染病毒的，從而對(duì)感染者進(jìn)行更符合個(gè)體特征和HIV特性的治療。
現(xiàn)在，美國(guó)、歐洲和非洲一些國(guó)家的研究人員提出了一個(gè)龐大的計(jì)劃，將對(duì)2萬(wàn)多名HIV感染者提取HIV，并對(duì)HIV進(jìn)行基因組測(cè)序。這些HIV攜帶者來(lái)自于4個(gè)泛撒哈拉地區(qū)的國(guó)家。研究人員希望通過(guò)對(duì)HIV的測(cè)序來(lái)研究和了解其系統(tǒng)進(jìn)化，并通過(guò)這種系統(tǒng)進(jìn)化來(lái)預(yù)測(cè)新的感染發(fā)生率，由此也可以評(píng)估目前抗御HIV的各種措施是否有效，是否需要改進(jìn)。
文匯報(bào) (編輯：葛 銳)
