剛結束的英國“經(jīng)度獎2014”評選，將高達1000萬英鎊獎金投向“怎樣解決抗生素耐藥性問題”，如何打敗抗生素濫用導致的“超級細菌”，成為世界科研最大難題之一。 
    在這場競賽中，兩項由中國學者主導的研究尋得突破口，他們近日發(fā)表在《自然》上的論文顯示，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了超級細菌的軟肋，研究或可打破超級細菌目前在世界上“無藥可救”的困境。 
    “超級細菌”煉成。超級細菌―那些對幾乎所有抗生素都耐藥的強毒性細菌，并非生來有之。普通細菌作為一種生物體，本身具有抵抗藥物的能力，這種“耐藥”的本能由抗生素激發(fā)，也在人類濫用抗生素的情況下不斷加強，最終變異產(chǎn)生“超級細菌”。 
    20世紀40年代初，青霉素問世，標志著抗生素時代的到來。其后，雨后春筍般涌現(xiàn)的抗生素幫助人類對付細菌感染性疾病。不少醫(yī)生和患者甚至相信，抗生素是萬能的。上個月，全球最大的醫(yī)療服務網(wǎng)站W(wǎng) ebM ed發(fā)起調查，結果令人擔憂：部分醫(yī)務人員在無法確診患者病情時仍然使用抗生素，而少數(shù)患者堅持認為，其他任何治療方法都無法像抗生素治療一樣滿足他們的醫(yī)療需要。中國醫(yī)患對抗生素的執(zhí)迷，較美國更甚。中國可算是全世界濫用抗生素最嚴重的國家之一，幾乎人人都吃過各種“消炎藥”，一有發(fā)燒感冒，就算沒有醫(yī)生處方，也會自己先吃上幾片。據(jù)國外媒體報道，最新研究顯示，全球抗生素使用10年里增長36%，其中大部分情況是濫用。這種情況引發(fā)了一種擔憂，我們似乎正在失去對抗多重耐藥菌的抵抗力。我們享受抗生素帶來的人口平均壽命增長、病人存活率上升等種種好處，同時也被迫面臨細菌耐藥這個全球性醫(yī)療難題。近10多年來，“超級細菌”名單越來越長，其中革蘭氏陰性耐藥菌最為嚴重，致命性高，絕大多數(shù)抗生素對它們無能為力。英國東安格利亞大學醫(yī)學院分子醫(yī)學教授董長江十分擔憂：超級抗生素抗性病原菌在全球廣泛出現(xiàn)，而且大量增加，初步統(tǒng)計美國、歐洲每年約有5萬人因此死亡。 
    4月30日，世衛(wèi)組織發(fā)表了首份全球抗生素耐藥監(jiān)測報告―――《抗菌素耐藥：全球監(jiān)測報告》。這份涵蓋114個國家相關數(shù)據(jù)的報告指出，耐藥菌感染的死亡率是非耐藥菌感染患者死亡率的兩倍，如今抗生素耐藥性正在擴散到所有國家各個年齡層的任何人，對公共衛(wèi)生形成重大威脅，可能帶來“毀滅性”后果。 
    世界衛(wèi)生組織助理總干事福田敬二在報告前言中發(fā)出警告稱，“在后抗生素時代，即使是普通感染和輕傷也有可能致命。而這已經(jīng)不是什么關于世界末日的幻想故事，這種情況很可能就在21世紀發(fā)生”。 
    “發(fā)現(xiàn)致命軟肋”。6月18日，國際知名的科學期刊N ature雜志網(wǎng)站上同時發(fā)表了兩項由中國學者主導的研究。兩組科研團隊都聚焦于脂多糖轉運蛋白的研究，其真正目標是“超級細菌”。東英吉利亞大學董長江教授實驗室選用沙門氏菌，中科院生物物理研究所黃億華研究員團隊則選用了福氏志賀菌。沙門氏菌和福氏志賀菌同屬革蘭氏陰性菌。有研究發(fā)現(xiàn)，超過半數(shù)的抗藥菌株是由這類細菌所引起。中科院生物物理研究所研究員黃億華介紹，革蘭氏陰性菌擁有雙層膜結構，即外膜和內膜，對抗生素尤其耐藥。脂質外膜幾乎難以滲透，使得一般藥物更難進入其胞質中發(fā)揮作用，保護絕大多數(shù)革蘭氏陰性菌免受抗生素殺戮。細菌外膜的屏障作用，全靠脂多糖。它是外膜的主要成分，也是導致炎癥反應以及人體天然免疫反應的主要原因。“脂多糖在細胞內合成，合成機制有很多研究，但將其由細胞內轉運至細胞外膜的轉運機制還不清楚。”論文作者、董長江課題組成員向泉桔介紹說。中外兩個科研團隊都用了三年多，研究脂多糖蛋白由細胞內轉運至細胞外膜的機制。他們前期選擇來自多種細菌的蛋白進行嘗試，不同細菌的蛋白序列存在相似性和差異性，從中選擇一個表達量高、蛋白質量好、易于結晶的蛋白進行最后實驗，獲取高質量的晶體和高分辨率的數(shù)據(jù)，最終完成“解析結構”這個挑戰(zhàn)性過程。“超級細菌之所以成為超級細菌，就是因為脂多糖這層保護屏障阻止了抗生素作用的位點”，向泉桔認為，研究重要意義在于揭示了脂多糖在細菌細胞外膜上的整合機制，而研究清楚了這個，就可以設計一系列藥物，阻斷這種轉運途徑，使脂多糖不能靶向(定向運送)到細胞外膜上，從而使細菌失去了保護屏障。外膜一經(jīng)除去，細菌便不再是萬毒不侵，極易受到攻擊，甚至死亡。黃億華研究員認為，他們解析出來的脂多糖轉運組裝膜蛋白復合體，是一切革蘭氏陰性細菌的軟肋，此類以這種膜蛋白復合體為靶點制成的藥物無需進入到細菌胞質中即可發(fā)揮作用，它可以繞開細菌質膜上的排藥泵干擾，從而顯著地提高藥效。

    戰(zhàn)勝“超級細菌”。發(fā)現(xiàn)脂多糖轉運機制只是走完對抗“超級細菌”的第一步，要使它走出“無藥可救”的困境，科學界還面臨諸多難題。為了推動新型抗生素的早日問世，英國懸賞千萬英鎊鼓勵科學家攻克抗生素耐藥性這一重大難題。據(jù)董長江介紹，目前通用的途徑便是找出細菌的耐藥機制，以此來有針對性地阻止細菌獲得抗藥性，另一途徑是開發(fā)全新的抗生素。然而，研制一種抗生素大約需要10年時間，而細菌對新出的抗生素產(chǎn)生耐藥菌素卻用了不到2年時間，抗生素的研制速度遠遠趕不上耐藥菌的繁殖速度，研發(fā)新品種的費用也會越來越高。剛研究出來，還沒用上幾年，一款抗生素便快速失效，這已是所有抗生素研發(fā)者面臨的難題。在這樣的現(xiàn)實預期下，許多醫(yī)藥公司紛紛止步，寧愿生產(chǎn)假抗生素，也不愿冒險參與新藥物的研發(fā)。研究人員認為，單純以死的手法來懲罰超級細菌，勢必會給超級細菌帶來壓力，極有可能會促進它們再次進化。黃億華團隊目前的研究計劃為，“細菌通過鞭毛黏附在人的細胞上，才能夠在患處繁殖并使人受到感染。我們想找到一種方法，不把細菌殺死，只是讓它沒辦法黏附在細胞上，黏不住細胞也就沒辦法感染。” 
    要阻止更多的“超級細菌”生成，更需要打一場“全面戰(zhàn)爭”。向泉桔認為，攻克超級細菌的關鍵應該在于“預防為主，增強自身的免疫力”。戰(zhàn)勝超級細菌，除了充分運用抗生素來抑菌或滅菌的同時，最根本的途徑是合理使用抗菌藥物，以此避免細菌耐藥，保持抗菌藥物活性。 
    世衛(wèi)組織的報告對所有的醫(yī)療工作者提出了忠告，要求他們務必將抗生素處方控制在必要的最小限度，同時呼吁普通患者僅在醫(yī)師開具處方時才使用抗生素。令人欣喜的是，我國醫(yī)改范本香港大學深圳醫(yī)院7月15日宣布，2014年上半年，醫(yī)院抗生素使用比率僅為17.38%，保持在全國較低的水平。“之前我們也是很難做到不用抗生素，病人不吃不踏實，醫(yī)生也有開抗生素的習慣”，港大深圳醫(yī)院急診科主管朱嘉理介紹，經(jīng)過一年對醫(yī)生進行理念灌輸，并且實施使用抗生素需要兩位主管簽字等規(guī)定，現(xiàn)在“門診不輸液”已經(jīng)成為醫(yī)生共識。但在更多的醫(yī)院里，抗生素的濫用仍以不可遏制的態(tài)勢進行著。新的“超級細菌”還會陸續(xù)出現(xiàn)，未來的10年到20年內，現(xiàn)在所有的抗生素對它們都將失去效力，甚至數(shù)十年來可治愈的一些常見感染也會再次肆虐。“現(xiàn)在各國開始增加對攻克超級細菌投入力度，令人鼓舞。希望國內對抗生素使用進行嚴格管理，有針對性使用，完成治療周期。希望藥企生產(chǎn)含抑制超級細菌佐劑的抗生素。”董長江對于人類戰(zhàn)勝超級細菌的前景仍然樂觀。 
    打敗“超級細菌”的新武器。革蘭氏陰性菌擁有雙層膜結構，對抗生素尤其耐藥。脂質外膜幾乎難以滲透，使得一般藥物更難進入其胞質中發(fā)揮作用，保護絕大多數(shù)革蘭氏陰性菌免受抗生素殺戮。研究重要意義在于揭示了脂多糖在細菌細胞外膜上的整合機制，就可以設計一系列藥物，阻斷這種轉運途徑，使脂多糖不能靶向(定向運送)到細胞外膜上，從而使細菌失去了保護屏障。外膜一經(jīng)除去，細菌便不再是萬毒不侵，極易受到攻擊，甚至死亡。細菌通過鞭毛黏附在人的細胞上，才能夠在患處繁殖并使人受到感染。科學家想找到一種方法，不把細菌殺死，只是讓它沒辦法黏附在細胞上，黏不住細胞也就沒辦法感染。 

    注：經(jīng)度獎2014最初是為了紀念1714年經(jīng)度法案頒發(fā)300周年。這一年英國政府提出了一個科學挑戰(zhàn)：如何在海上精確定位船的位置？結果，這項挑戰(zhàn)由鐘表匠約翰?哈里森設計的航行表得以解決。航行表是世界上第一個航海時鐘，精確地解決了航海導航問題，該解決方案使海上航行更安全，從而拉開了全球貿易的序幕。過去2年里，英國國家科技藝術基金會和皇家天文學家馬丁?勛爵里斯組織了一個委員會以設立新的獎金，提出了我們今天所面臨的一些主要挑戰(zhàn)。英國大學和科學大臣大衛(wèi)?威利茨說：該獎項將吸引科學家來解決當今最偉大的科學問題，這個獎項的創(chuàng)新精神在于公眾有能力決定哪些科學和社會領域將從這筆資金中受益。